不同性别血尿酸水平与缺血性脑卒中发病风险及预后关系的研究进展

王琰，李伟，杨骏，张一丹

缺血性脑卒中可严重影响患者身心健康、生存质量并对患者生命安全构成威胁，是世界范围内公共卫生负担之一，也是发达国家人群第三大死亡原因［1］。血尿酸水平与缺血性脑卒中、冠心病等心脑血管疾病密切相关，但血尿酸水平与缺血性脑卒中发病风险及预后的关系存在一定性别差异。有研究发现，血尿酸具有促氧化作用，与颈动脉粥样硬化斑块形成有关，是缺血性脑卒中的独立危险因素［2］；一项针对9 105例中年男性的长期随访研究发现，高尿酸血症是男性心肌梗死的独立危险因素［3］；一项Meta分析结果显示，高尿酸血症患者血尿酸水平每增加1 mg/dl则冠心病死亡风险升高12%［4］。本文主要综述了不同性别血尿酸水平与缺血性脑卒中发病风险及预后的关系，以期为提高临床对缺血性脑卒中患者血尿酸管理水平提供参考。

1 血尿酸水平与缺血性脑卒中发病风险的关系

ZHONG等［5］通过对1965—2016年发表的13项前瞻性研究（包括6项亚洲研究、5项欧洲研究及2项美国研究）进行Meta分析发现，血尿酸水平升高是缺血性脑卒中的独立危险因素。国外研究表明，高尿酸血症是缺血性脑卒中的危险因素［6-7］，但一项针对18～45岁中国缺血性脑卒中患者的研究发现，健康对照组受试者平均血尿酸水平明显高于缺血性脑卒中患者（P=0.023），提示血尿酸水平升高并不是缺血性脑卒中的危险因素，反而可保护机体免受缺血性脑卒中侵扰［8］。因此，虽然多数研究证实血尿酸水平升高是缺血性脑卒中的独立危险因素，但血尿酸水平与缺血性脑卒中发病风险的具体关系仍存在一定争议。

血尿酸水平与缺血性脑卒中发病风险存在何种性别差异？有研究者认为，与男性相比，女性血尿酸水平与缺血性脑卒中发病风险的相关性更高：BOS等［9］通过对4 385例参与者进行随访，最终205例发生缺血性脑卒中，其中女性132例，男性73例，证实血尿酸水平升高仅是女性缺血性脑卒中的危险因素；HOLME等［10］进行的一项大型前瞻性研究表明，与男性相比，血尿酸水平升高的女性缺血性脑卒中发病风险更高；KIVITY等［11］通过对9 139例无糖尿病及心脑血管疾病病史的健康人群进行4.8年随访发现，与男性相比，女性心脑血管疾病（包括缺血性心脏病和缺血性脑卒中）的发生与血尿酸水平升高的相关性更大；HEO等［12］经多因素分析证实，血尿酸水平升高仅是女性静息性脑梗死的独立危险因素。

与上述研究观点不同，一些研究者对于血尿酸水平与缺血性脑卒中发病风险的性别差异提出了不同观点：STORHAUG等［13］进行的一项基于高加索人群的前瞻性队列研究通过对2 696例男性和3 004例女性随访12年，最终430例发生缺血性脑卒中，在调整血压、肾小球滤过率、尿白蛋白/肌酐比值、药物摄入量及传统心血管危险因素等后发现，血尿酸水平每升高87 μmol/L则男性缺血性脑卒中发病风险升高31%，而血尿酸水平升高与女性缺血性脑卒中发病风险升高无关，提示血尿酸水平升高仅是男性缺血性脑卒中的独立危险因素；JIMÉNEZ等［14］进行的一项包含32 826例女性参与者的研究表明，血尿酸水平每升高1 mg/dl则女性缺血性脑卒中发病风险升高15%〔95%CI（0.03，0.28）〕，但在调整高血压等心血管危险因素后血尿酸水平升高则与女性缺血性脑卒中发病风险升高无关，证实血尿酸水平升高不是女性缺血性脑卒中的独立危险因素；DU等［15］进行的一项包含23项病例对照研究的Meta分析结果显示，发生脑梗死的2型糖尿病患者较未发生脑梗死的2型糖尿病患者血尿酸水平升高29%，提示血尿酸水平升高是2型糖尿病患者脑梗死的危险因素，但根据性别进行的亚组分析发现，血尿酸水平与男性2型糖尿病患者脑梗死发病风险呈正相关，而血尿酸水平与女性2型糖尿病患者脑梗死发病风险无关；BHADRA等［16］通过对50例男性脑卒中患者进行研究发现，血尿酸水平与男性脑卒中发病风险及脑卒中严重程度均呈正相关。血尿酸水平与缺血性脑卒中发病风险性别差异的参考文献汇总分析详见表1。

2 不同性别血尿酸水平与缺血性脑卒中预后的关系

血尿酸水平与缺血性脑卒中预后的关系在没有进行性别分层的研究中尚存在争议：ZHANG等［8］通过对585例18～45岁缺血性脑卒中患者入院时血尿酸水平及出院时改良Rankin量表（mRS）评分进行研究发现，较高的血尿酸水平对应较低的mRS评分，血尿酸水平升高是青年缺血性脑卒中患者预后良好的独立预测因子；WANG等［17］于2015年发表的一项包含10研究、8 131例缺血性脑卒中患者的Meta分析结果显示，血尿酸水平升高预示着缺血性脑卒中患者更好的预后，提示血尿酸对缺血性脑卒中患者具有一定神经保护作用；CABRERA NARANJO等［18］研究表明，血尿酸水平升高或降低均与缺血性脑卒中患者预后不良有关；KARAGIANNIS等［19］研究发现，血尿酸水平升高是脑卒中患者早期死亡的独立预测因子，血尿酸水平＞7.8 mg/dl的脑卒中患者早期病死率达87%。

目前，多数研究者支持血尿酸水平升高与缺血性脑卒中患者预后良好的正相关性仅存在于男性：WANG等［20］进行的一项包含1 166例缺血性脑卒中患者的回顾性研究表明，与女性相比，男性缺血性脑卒中患者血尿酸水平较高、预后较好，且血尿酸水平＞237 μmol/L仅是男性缺血性脑卒中患者的神经保护因素，并预示男性缺血性脑卒中患者预后良好；CHEN等［21］进行的一项包含3 284例缺血性脑卒中患者的前瞻性研究发现，血尿酸水平升高与男性缺血性脑卒中患者预后不良（mRS评分≥3分或死亡）呈负相关〔OR=0.63，95%CI（0.44，0.91），P=0.01〕，而血尿酸水平与女性缺血性脑卒中患者预后无关；LEE等［22］研究表明，血尿酸水平与接受静脉溶栓治疗的缺血性脑卒中患者发病后24 h美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分及3个月后mRS评分无关，而血尿酸水平升高与NIHSS评分≥15分的接受静脉溶栓治疗的缺血性脑卒中患者预后良好有关，且这种相关性仅存在于男性。此外，ZHANG等［23］通过对包含101例接受静脉溶栓治疗的303例缺血性脑卒中患者进行研究发现，血尿酸水平与缺血性脑卒中患者预后呈“U”型相关，基线血尿酸水平过低（≤250 μmol/L）或过高（＞380 μmol/L）的缺血性脑卒中患者预后均较差，而血尿酸水平介于316～380 μmol/L的缺血性脑卒中患者神经功能恢复良好；根据性别及血尿酸水平进行分层分析发现，与血尿酸水平＞402 μmol/L的男性缺血性脑卒中患者相比，血尿酸水平介于279～334 μmol/L的男性缺血性脑卒中患者预后较好〔OR=6.10，95%CI（1.62，22.93）〕，而与血尿酸水平＞337μmol/L的女性缺血性脑卒中患者相比，血尿酸水平介于271～337 μmol/L的女性缺血性脑卒中患者预后较差〔OR=7.06，95%CI（1.00，49.81）〕，提示相同的血尿酸水平可能导致不同性别缺血性脑卒中患者截然不同的预后，因此应对不同性别缺血性脑卒中患者血尿酸水平进行区别对待、针对性管理。血尿酸水平与缺血性脑卒中预后性别差异的参考文献汇总分析详见表2。

表1 血尿酸水平与缺血性脑卒中发病风险性别差异的参考文献汇总分析Table 1 Summarizing analysis on references about gender-specific relationship between serum uric acid level and onset risk of ischemic stroke

3 血尿酸水平升高导致缺血性脑卒中发病风险升高的可能机制

动脉粥样硬化是导致缺血性脑卒中的主要原因，而血尿酸水平升高与动脉粥样硬化有关，因此血尿酸水平升高可能通过影响动脉粥样硬化的发生、发展而增加缺血性脑卒中发病风险。血尿酸水平升高影响动脉粥样硬化发生、发展的可能机制包括以下4个方面：（1）血尿酸水平升高促进低密度脂蛋白氧化、脂质过氧化及自由基生成，进而导致动脉粥样硬化；（2）血尿酸水平升高时尿酸盐易析出并沉积于血管壁，进而影响线粒体Na+-Ca2+交换并导致Ca2+超载、血管内膜功能损伤，最终造成局部炎性刺激并诱发动脉粥样硬化；（3）血尿酸水平升高易激活丝裂原活化蛋白激酶、核转录因子等细胞内信号转导系统，造成细胞内多种因子合成增多，继而刺激血管平滑肌细胞增殖，而血管平滑肌细胞增殖及迁移是动脉粥样硬化形成、进展的重要环节；（4）血尿酸水平升高可诱导炎性细胞及脂质沉积，继而促使巨噬细胞进入内皮细胞、血管壁并产生免疫样反应，最终刺激泡沫细胞形成并引发动脉粥样硬化斑块。此外，血尿酸水平升高还能通过促使血小板活化、增加血小板黏附性及血液黏稠度、降低红细胞膜变形性等而导致血栓形成风险及缺血性脑卒中发病风险升高。多项研究表明，血尿酸水平升高与高血压、高脂血症、糖尿病等有关，而高血压、高脂血症、糖尿病等均是缺血性脑卒中的独立危险因素［24-26］。

目前，关于血尿酸水平升高导致不同性别缺血性脑卒中发病风险差异相关机制的研究报道较少。VLACHOPOULOS等［27］研究认为，无论男女，新诊断的高血压患者动脉粥样硬化形成均与血尿酸水平有关，但仅可在女性患者中观察到动脉负性波效应，提示血管功能不同可能导致不同性别缺血性脑卒中发病风险差异；多项研究表明，与男性糖尿病患者相比，女性糖尿病患者心脑血管疾病发病风险更高，且女性血尿酸水平升高与糖尿病、代谢综合征及高血压的相关性更大，由此推断，女性血尿酸水平与缺血性脑卒中发病风险之间的关系更为密切［11，28-29］；BHADRA等［16］研究认为，与女性相比，基线血尿酸水平较高的男性更易发生缺血性脑卒中；NEOGI等［30］研究发现，男性血尿酸水平越高则颈动脉粥样硬化斑块发生率越高，而女性血尿酸水平则与颈动脉粥样硬化斑块无特定联系。此外，还有研究表明，男女雌激素水平不同也可能与不同性别缺血性脑卒中发病风险存在差异有关，但具体机制还需进一步探讨［5］。

4 尿酸的神经保护作用

尿酸具有一定抗氧化作用及神经保护作用，其作用机制主要包括以下3个方面：（1）尿酸与抗氧化剂协同而发挥抗氧化作用，清除自由基；（2）一定浓度的尿酸可拮抗脂质过氧化反应；（3）尿酸可与超氧化氮反应而生成稳定的一氧化氮供体，进而减少超氧化氮介导的组织损伤。此外，尿酸还可以改善神经发育及功能，进而发挥神经保护作用。

目前，血尿酸水平导致不同性别缺血性脑卒中患者预后存在差异的原因尚不明确。LEE等［22］等研究认为，由于基线血尿酸水平较高的男性发生缺血性脑卒中时尿酸会发挥更大的神经保护作用，因此血尿酸水平升高与缺血性脑卒中预后良好呈正相关的现象常存在于男性；KAPRAL等［31］研究认为，女性缺血性脑卒中患者预后不良与其入院时功能状态较差及较男性更易遭受丧偶事件及独居有关；DI CARLO等［32］研究表明，女性脆弱的天性导致其易受外界因素干扰而造成预后不良，而这些原因或许会在某些方面抵消血尿酸水平对女性缺血性脑卒中患者的神经保护作用。

5 外源性尿酸治疗

URICO-ICTUS研究是一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照（1：1）试验，该试验将206例女性和205例男性缺血性脑卒中患者随机分为尿酸治疗组和安慰剂组，结果显示，尿酸治疗组患者90 d预后良好率较安慰剂组增加1倍，且这种现象仅限于女性患者，提示外源性尿酸治疗对缺血性脑卒中患者预后的影响也存在性别差异［33］。

表2 血尿酸水平与缺血性脑卒中预后性别差异的参考文献汇总分析Table 2 Summarizing analysis on references about gender-specific relationship between serum uric acid level and prognosis of ischemic stroke

6 小结与展望

综上所述，基于性别差异的研究均表明血尿酸水平升高与缺血性脑卒中发病风险升高呈正相关，但血尿酸水平升高与男性还是女性缺血性脑卒中发病风险升高的相关性更大、男性还是女性缺血性脑卒中患者需更加严格地控制血尿酸水平等目前尚存在争议；由于血尿酸水平升高与男性缺血性脑卒中患者预后良好更为密切相关，因此男性缺血性脑卒中患者血尿酸水平升高是被允许的，甚至是有益的，但目前关于不同性别血尿酸水平与缺血性脑卒中发病风险及预后关系的研究数量相对有限且研究结果尚存在一定争议，因此今后仍需更多、更深入的研究进一步探讨不同性别血尿酸水平与缺血性脑卒中发病风险及预后的具体关系，以更好地指导临床针对不同性别缺血性脑卒中高危人群及患者血尿酸水平进行有效管理。