《2019欧洲心脏病学会慢性冠脉综合征的诊断和管理指南》解读

黄榕翀，郭宏洲

冠心病是动脉粥样硬化斑块积累和冠状动脉循环功能改变的动态过程，具有相对稳定期，也可由于斑块破裂、斑块侵蚀及钙化、结节等而进入不稳定期，因此，《2019欧洲心脏病学会慢性冠脉综合征的诊断和管理指南》（以下简称《新指南》）将冠心病分为急性冠脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）和 慢性 冠脉综 合征（chronic coronary syndromes，CCS），其中CCS指除急性冠状动脉血栓形成主导的临床表现以外的冠心病的不同发展阶段［1］。

《新指南》指出，临床最常见的CCS包括6种：（1）疑似冠心病和有“稳定”心绞痛症状，无论有无呼吸困难的患者；（2）新出现的心力衰竭或左心室功能障碍，怀疑为冠心病的患者；（3）ACS发病后1年内无症状或症状稳定，或近期行血运重建的患者；（4）无论有无症状，最初诊断或血运重建后1年以上患者；（5）心绞痛、疑似血管痉挛或微血管疾病的患者；（6）筛查时发现冠心病的无症状患者。由于既往的指南将冠心病急性发作期定义为ACS、其他时期定义为稳定型冠心病，因此部分“稳定”冠心病患者缺血事件发生风险被低估；《新指南》将冠心病分为ACS和CCS能更好地反映冠心病动态变化的病理生理特征，强调非急性期冠心病的“稳定”只是相对的，随时有进展为ACS的风险。本文对《新指南》中CCS的诊断、药物治疗、血运重建及随访进行重点解读如下。

1 CCS的诊断

1.1 首次提出的冠心病的诊断流程 《新指南》首次提出的冠心病的诊断流程可分为6步：（1）评估症状体征→不稳定型心绞痛？→遵循ACS指南；（2）评估患者生活质量及合并疾病→血运重建无效→药物治疗；（3）一般检查（生化检查、静息心电图检查等）→左心室射血分数（LVEF）＜50%→相关检查及治疗；（4）评估检前概率（pre-test probability，PTP）与冠心病的临床可能性→其他原因所致胸痛？→适当治疗及检查；（5）根据冠心病的临床可能性选择相关影像学或功能学检查；（6）评估不良事件发生风险以指导后续治疗。《新指南》指出，评估症状体征时发现的低风险（无心绞痛复发、心力衰竭迹象，初始或之后的心电图表现无异常，肌钙蛋白无升高）不稳定型冠心病患者应归为CCS，并应综合考虑患者临床表现及检查结果以制定治疗方案［2］，体现了CCS治疗强度的改变。

1.2 更新的PTP 上一版本指南发布PTP后，有部分研究表明疑似冠心病患者阻塞性冠心病患病率降低［3-4］，而基于3个当代队列研究的汇总分析结果显示，基于年龄、性别、症状性质的PTP约为上一版本指南中PTP的1/3［5］。REEH等［3］研究表明，《新指南》PTP＜15%的患者心血管死亡或心肌梗死年发生风险＜1%、预后良好，因此《新指南》PTP＜15%的患者推迟常规检查是相对安全的，这有利于减少不必要的程序和成本；而由于《新指南》PTP＜5%的患者发病率很低，因此只有在具备充分理由的情况下才应进行诊断性检查。《新指南》PTP的更新表明，除非临床或其他数据显示阻塞性冠心病的可能性很高，否则患者不应常规地直接接受侵入性检查，而《新指南》PTP＞15%的患者应首选非侵入性检查，因此《新指南》PTP的更新可大幅度减少对疑似冠心病患者进行有创和无创检查的需求。《新指南》更新的PTP详见表1。

表1 《2019欧洲心脏病学会慢性冠脉综合征的诊断和管理指南》更新的PTP（%）Table 1 Updated PTP from 2019 ESC Guidelines for the Diagnosis and Management of Chronic Coronary Syndromes

1.3 冠心病的临床可能性的决定因素 《新指南》指出，由于心血管疾病的危险因素、静息心电图改变等会增加阻塞性冠心病的可能性，因此其可作为PTP的修复因子以确定阻塞性冠心病的临床可能性（见图1），而《新指南》PTP介于5%～15%者进行冠心病的临床可能性评估后可考虑进行相应诊断性检查，这具有重要现实意义。

1.4 《新指南》推荐意见及建议 现行指南建议不能通过临床评估排除阻塞性冠心病的患者采用无创功能性影像学检查或冠状动脉CT血管造影（CTA）作为诊断冠心病的初步检查（Ⅰ类推荐，B级证据）［6-7］。虽然冠状动脉CTA对阻塞性冠状动脉狭窄的诊断准确性较高，但由于通过目测估计的50%～90%的狭窄并不总是诱发心肌缺血，即并不一定有功能性意义，因此《新指南》建议对冠状动脉CTA或有创血管造影检测到的血管狭窄进行无创或有创功能学检测，除非通过有创血管造影检测到非常严重的血管狭窄（血管狭窄率＞90%）。由于心电图运动试验诊断效能较影像学检查差［8］，因此《新指南》降低了心电图运动试验对冠心病诊断及治疗效果评估的推荐等级，建议心电图运动试验作为不能进行影像学检查时的诊断冠心病的替代选择（Ⅱb类推荐，B级证据），且需考虑检查结果假阴性及假阳性的可能，但心电图运动试验可用于评估患者运动耐量、症状、心律失常等（Ⅰ类推荐，C级证据）。CCS的诊断流程见图2。

危险分层有助于确定高事件风险患者并使其从血运重建中受益（不仅是症状的改善），因此《新指南》建议对每个疑似冠心病或新诊断冠心病的患者进行危险分层。高事件风险指每年心脏死亡率＞3%，包括血流储备分数（fractional flow reserve，FFR）≤0.8或瞬时无波形比（instantaneous wavefree ratio，iwFR）≤0.89等情况［9-10］。

2 CCS的药物治疗

图1 冠心病的临床可能性的决定因素Figure 1 Factors determining clinical possibilities of coronary heart disease

图2 CCS的诊断流程Figure 2 Diagnosis process of CCS

2.1 抗心肌缺血药物治疗 CCS患者采用抗心肌缺血药物治疗的目的是改善心肌缺血及预防心血管事件，患者症状控制满意且依从性最大、不良心血管事件发生率最低可定义为最佳治疗［11-13］。《新指南》将CCS患者长期抗心肌缺血药物治疗分为4步、5类，临床可根据CCS患者情况选择合适的抗心肌缺血药物并根据患者症状控制情况决定是否加用其他药物。基于相关证据，β-受体阻滞剂和/或钙离子通道阻滞剂（calcium channel blocker，CCB）可作为一线抗心肌缺血药物以控制CCS患者心率和症状（Ⅰ类推荐，A级证据）［14］，而长效硝酸酯类药物及尼可地尔、雷诺嗪、伊伐布雷定或曲美他嗪应作为二线抗心肌缺血药物以减少对β-受体阻滞剂及CCB不能耐受、存在禁忌证或症状未被充分控制的CCS患者心绞痛发作频率并提高其运动耐量（Ⅱa类推荐，B级证据）［15］。CCS患者长期抗心肌缺血药物治疗的分步策略见图3。

2.2 抗栓治疗 《新指南》强调了CCS患者长期抗栓治疗的重要性，推荐窦性心律的CCS患者若缺血风险高而出血风险不高则应在阿司匹林治疗（75～100 mg/d）基础上增加1种抗栓药物进行长期二级预防（Ⅱa类推荐，A级证据）［16-17］，其中伴有弥漫性多支病变的冠心病并至少合并以下4项中任意1项者定义为高缺血风险：（1）需要药物治疗的糖尿病，（2）复发性心肌梗死，（3）外周动脉疾病，（4）肾小球滤过率为15～59 ml•min-1•（1.73 m2）-1的慢性肾脏病；有颅内出血/缺血性脑卒中病史或其他颅内疾病病史、近期胃肠道出血或可能存在胃肠道失血所致贫血或与出血风险增加相关的其他胃肠道疾病、伴有肝衰竭、有出血倾向或凝血功能障碍、高龄或虚弱、需进行透析治疗的肾衰竭或肾小球滤过率＜15 ml•min-1•（1.73 m2）-1定义为高出血风险。基于阿司匹林治疗（75～100 mg/d）的窦性心律的CCS患者缺血风险高、出血风险不高时的抗栓药物治疗策略详见表2。

图3 CCS患者长期抗心肌缺血药物治疗的分步策略Figure 3 Step by step strategy of long-term anti-myocardial ischemia drug therapy in CCS patients

《新指南》推荐利伐沙班用于CCS患者的长期二级预防；接受经皮冠状动脉介入治疗（PCI）的CCS患者采用阿司匹林联合氯吡格雷进行双联抗血小板治疗（dual anti-platelet therapy，DAPT）6个月（出现危及生命的严重出血风险时可缩短至1～3个月）（Ⅰ类推荐，A级证据）；合并心房颤动的CHA2DS2-VASc评分≥2分的男性CCS患者或CHA2DS2-VASc评分≥3分的女性CCS患者长期进行抗凝治疗（Ⅰ类推荐，A级证据）并优先选择新型口服抗凝药，CHA2DS2-VASc评分≥1分的男性CCS患者或CHA2DS2-VASc评分≥2分的女性CCS患者也可考虑选择新型口服抗凝药（Ⅱa类推荐，B级证据）；具备口服抗凝药用药指征的PCI后并发心房颤动的CCS患者，缺血风险大于出血风险时考虑由阿司匹林、氯吡格雷及口服抗凝药组成的三联抗血小板治疗1～6个月并根据缺血及出血风险评估结果而决定总持续时间（Ⅱa类推荐，C级证据）；接受非复杂性PCI的CCS患者，缺血风险较低或出血风险大于缺血风险时于PCI后1周内停用阿司匹林，并使用氯吡格雷联合口服抗凝药进行DAPT（Ⅱa类推荐，B级证据）。建议接受阿司匹林单药治疗、DAPT或口服抗凝药单药治疗的伴有高胃肠道出血风险的CCS患者同时使用质子泵抑制剂（Ⅰ类推荐，A级证据）。

2.3 血脂及血糖的管理 与既往指南一致，《新指南》推荐的降脂治疗目标仍为低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平＜1.8 mmol/L（＜70 mg/dl）或较基线水平（1.8～3.5 mmol/L）至少降低50%。基于大量循证医学证据，《新指南》提高了非他汀类药物的推荐等级：建议所有CCS患者接受他汀类药物治疗（Ⅰ类推荐，A级证据），使用可耐受的最大剂量他汀药物治疗后LDL-C仍不达标者应加用依折麦布（Ⅰ类推荐，B级证据）［18］，之后仍不达标者可联合使用前蛋白转化酶枯草溶菌素9（PCSK9抑制剂）（Ⅰ类推荐，A级证据）［19］，但长期应用PCSK9抑制剂的安全性仍有待进一步证实，且应考虑其成本-效益比。《新指南》推荐合并糖尿病的CCS患者口服钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（SGLT-2）（Ⅰ类推荐，A级证据）［20］或胰升血糖素样肽 1（GLP-1）受体激动剂（Ⅰ类推荐，A级证据）［21］以控制血糖。

表2 基于阿司匹林治疗（75～100 mg/d）的窦性心律的CCS患者缺血风险高、出血风险不高时的抗栓药物治疗策略Table 2 Antithrombotic drug therapy strategy based on aspirin therapy（75 to 100 mg per day）in CCS patients with sinus rhythm，high risk of ischemia but low risk of hemorrhage

3 CCS的血运重建

既往指南推荐接受最佳药物治疗后仍有持续症状的CCS患者进行血运重建以改善预后［22］，因此血运重建常作为药物疗效不佳时的二线治疗方案。FAME2试验通过5年随访结果证实，接受PCI的CCS患者尤其是伴有冠状动脉狭窄所致心肌缺血（FFR＜0.80）的CCS患者临床获益明显且持续［23］，且与单纯药物治疗相比，采用PCI联合最佳药物治疗者紧急血运重建比例及自发性心肌梗死发生率明显降低［24］，因此血运重建可能会对CCS患者预后产生更广泛的影响，而这些新的证据也减少了CCS患者血运重建的限制指征。《新指南》强调了FFR在血运重建中的应用，CCS的血运重建指征见图4。

图4 CCS的血运重建指征Figure 4 Signs of revascularization in CCS patients

4 CCS的随访

《新指南》对接受不同治疗方式、基础疾病不同的CCS患者随访流程给出了明确建议：（1）对于近期进行血运重建或症状稳定的ACS发病时间＜1年的患者，第1年应进行至少两次随访，而对于血运重建前或ACS后出现左心室收缩功能障碍者需在干预后8～12周对左心室功能进行重新评估；（2）对于最初诊断或血运重建时间＞1年的CCS患者，无论有无症状，每年应至少随访1次并注意评估其总体情况、用药依从性及相关风险，每2年进行1次实验室检查，3～5年进行左心室功能及无创性缺血检查。