弥漫性大B细胞淋巴瘤治疗进展

刘莎 陶丽菊

【关键词】 淋巴瘤;大B细胞;弥漫性

中图分类号：R733.4 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.09.016

弥漫性大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）是一种来源于成熟B细胞的非霍奇金淋巴瘤（non-hodgkin lymphoma，NHL），是NHL中最常见的一个亚类，占所有非霍奇金淋巴瘤的35%～40%。据相关统计表明，DLBCL已成为发病率逐年增长的恶性肿瘤之一[1]。由于DLBCL在临床、分子遗传学及免疫表型等方面具有高度异质性，现阶段临床上主要行化疗，虽然化疗的有效性较高，但化疗敏感性会影响总体效果，远期预后不佳[2～4]，严重威胁人类的健康和生命。近年来，DLBCL在治疗方面取得了很多进展，现就其治疗进展进行阐述。

1 传统治疗方案

过去最常采用以蒽环类为基础的CHOP（环磷酰胺+阿霉素+长春新碱+强的松）方案，2～3周为一个疗程，其相比于其他化疗方案，具有疗效较高、安全性高、费用低廉等优点[5]，故CHOP方案曾是DLBCL的一线治疗方案。但CHOP方案对DLBCL的治愈率仅30%～35%，5年总生存率为30%～40%，存在部分患者治疗无效或复发的情况。1997年利妥昔单抗（rituximab，R）被美国FDA批准用于治疗NHL，该药的加入对DLBCL表现出更好的疗效。文菁菁等[6]通过回顾性分析489例DLBCL患者治疗效果，其中184例患者使用R-CHOP方案化疗，299例患者使用CHOP方案化疗，结果显示R-CHOP方案与CHOP方案的有效率分别为84.3%、75.6%，两者差异有统计学意义。陈艳欣等[7]回顾性分析144例初治DLBCL患者的临床资料，发现采用R-CHOP方案化疗的99例患者总有效率（ORR）为89.9%，3年总生存（OS）、无进展生存（PFS）率分别为82.1%和69.6%，而单用CHOP方案化疗的45例OS、PFS率分别为60.7%和57.9%，两者差异显著，认为利妥昔单抗联合CHOP化疗较单用CHOP化疗可以明显提高初治DLBCL的缓解率并延长生存期，且安全性好。王银花[8]研究也得出同样的结论，国外相关研究也表明，R-CHOP化疗方案对DLBCL疗效较传统的CHOP化疗方案更高，能显著提高患者的缓解率[9]。基于以上的结果，目前R-CHOP方案是国内外DLBCL指南推荐的一线治疗方案。但R-CHOP方案化疗后约有30%的患者复发，10%的患者被认为是复发/难治性DLBCL（rrDLBCL），rrDLBCL患者预后差[10～11]。因此如何延长患者生存期、改善预后，仍是临床上难以攻克的一道难题。

2 造血干细胞移植

造血干细胞移植（Hematopoietic Stem Cell Transplantation，HSCT）是患者先接受超大剂量放疗或化疗，有时联合其他免疫抑制药物，以清除体内的肿瘤细胞、异常克隆细胞，然后再回输自身或他人的造血干细胞，重建正常造血和免疫功能的一种治疗手段。造血干细胞移植分为自体造血干细胞移植（Auto-HSCT）和异体造血干细胞移植（Allo-HSCT）。虽然利妥昔单抗联合化疗的一线方案能够使大部分DLBCL患者达到完全缓解，但仍有部分患者出现复发、初发难治或疾病进展，这类患者难以获得长期的无病生存。大量研究表明，Auto-HSCT可作为该类患者的挽救治疗手段，也可作为初治的年轻高危DLBCL患者的一线巩固治疗。Kaneko等[12]将47例中高危或高危DLBCL患者在首次治疗达CR后行AHSCT治疗作为研究组，10例未接受AHSCT的患者作为对照组进行研究，结果显示，AHSCT组和非AHSCT组的5年无事件生存率（EFS）分别为75.8%、45.0%，差异显著。刘瑜等人[13]对21例Ann Arbor分期为Ⅲ、Ⅳ期的DLBCL患者在大剂量化疗后行自体外周血造血干细胞移植术（Auto-PBSCT），结果移植术后总有效率为81.0%，1年总存活率为81.0%，无事件存活率为66.7%;3年总存活率为47.6%，无事件存活率为33.3%。认为Auto-PBSCT是Ⅲ、Ⅳ期DLBCL患者的有效治疗方法。Shin等[14]将122例DLBCL患者分为75例AHSCT一线治疗组和47例AHSCT挽救治疗组，对其临床疗效进行比较分析，结果显示AHSCT一线治疗组和AHSCT挽救治疗组3年OS分别为 76.6%、60.9%（P=0.017），认为对于年龄<50岁，行为状态较好的患者行AHSCT一线治疗比行AHSCT 挽救治疗方案能提高患者的OS。以上研究结果认为大剂量化疗后行Auto-HSCT是目前治疗DLBCL特别是复发、难治或高度恶性患者的有效治疗手段之一。

Allo-HSCT通常用于前期大剂量化疗疗效不佳的年轻患者或Auto-HSCT挽救治疗失败的患者。但是选择Auto-HSCT还是Allo-HSCT治療需权衡治疗相关死亡率（treatment-related mortality，TRM）等因素的差异，国际血液和骨髓移植研究中心比较了1995～2003年间在该中心注册的837例进行Auto-HSCT和79例进行清髓HLA全相合亲缘Allo-HSCT患者的资料，结果显示，Allo-HSCT组第1年TRM、治疗失败率和死亡率均比Auto-HSCT组高，但高危DLBCL患者接受清髓Allo-HSCT与低危患者接受Auto-HSCT疾病进展风险相比无明显差异，故对DLBCL的干细胞移植治疗，是选择Auto-HSCT还是Allo-HSCT治疗，似乎选择合适的患者更有意义[15]。由于Auto-HSCT相较于Allo-HSCT存在着出血、感染等相关并发症发生率低等优势，且移植相关死亡率低，所以在临床上容易被大部分患者所接受。

3 放射治疗

肿瘤的放射治疗是利用放射线治疗肿瘤的一种局部治疗方法。放射线包括放射性同位素产生的α、β、γ射线和各类X射线治疗机或加速器产生的X射线、电子线、质子束及其他粒子束等。李慧娉等[16]通过选取374例Ⅰ期和Ⅱ期DLBCL患者，采用随机数字表将其分为R-CHOP+RT（radiation therapy，RT放射治疗）组、R-CHOP组、CHOP组及CHOP+RT组，统计各组12个月、24个月、50个月及100个月的生存率，结果表明，R-CHOP组和R-CHOP+RT组12个月内的生存率并无明显差异，但在24个月、50个月及100个月生存率则有显著差异。认为早期DLBCL患者采取R-CHOP联合放射治疗能有效提高患者生存率。Anderson癌症中心的一项回顾性研究分析比较了469例DLBCL患者接受6～8周期的R-CHOP化疗后，接受巩固受累野放射治疗（IFRT，30～39.6 Gy）及不接受巩固IFRT的5年PFS和OS，结果显示，化疗后接受放疗和不接受放疗的患者的5年PFS和OS分别为82%、59%和91%、68%;而Ⅲ～Ⅳ期患者的5年PFS和OS分别为76%、55%和89%、66%，差异均有显著性[17]。上述研究表明，无论是早期还是晚期的DLBCL患者，R-CHOP方案化疗后接受巩固放疗可以提高局控率、PFS和OS，但这些数据均来自于回顾性分析，证据强度有限。因此放疗的效果在美罗华时代还需要前瞻性随机对照研究加以证实。

4 布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂

依鲁替尼 （ibrutinib）是一种口服布鲁顿酪氨酸激酶（Brutons tyrosine kinase，BTK）抑制剂，该药能不可逆地抑制BTK，阻止肿瘤自B细胞向淋巴组织迁移。研究显示[18]，用依鲁替尼560 mg治疗70例DLBCL患者，ORR为22%，其中CRR为5%。Wilson等学者[19]分析用Ibrutinib治疗的80例处于Ⅰ/Ⅱ的复发/难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤患者，结果显示Ibrutinib单药在rrDLBCL有一定的疗效，作为单药依鲁替尼的有效性及安全性已被证实，如何将依鲁替尼与其他新型药物结合，用于治疗更多的淋巴瘤患者，使更多的患者受益，还需要进行更多的临床研究。

5 组蛋白去乙酰化酶抑制剂

组蛋白去乙酰化酶抑制剂（Histone deacetylase inhibitors，HDACI）通过抑制组蛋白去乙酰化酶（histone deacety lase，HDAC）的活性，增强组蛋白的乙酰化，促进转录因子与DNA链结合，启动抑癌基因等特异性基因表达，从而达到抑制肿瘤细胞增殖、促使肿瘤细胞凋亡等效果[20]。帕比司他（panobinostat）是一种口服HDACI，主要通过改变DLBCL的脂质代谢和下游生存信号，特别是影响胆碱代谢，从而增加抗淋巴瘤作用[21]。Barnes等[22]通過一项Ⅱ期临床试验评估了帕比司他联合利妥昔单抗治疗18例DLBCL患者的疗效及安全性，结果显示总体反应率为11% （ 90%CI 2%～34%），其中2名受试者有部分反应，这2名受试者的反应持续时间分别为51天和60天，认为帕比司他与利妥昔单抗联合方案对部分DLBCL患者有效，但治疗相关不良反应较多，因此临床上需更深入地研究HDACI的生物学效应，以便更好地服务于患者。

6 免疫调节药物

来那度胺作为第二代免疫调节剂，具有抗肿瘤、抗血管生成、免疫调节、调节肿瘤微环境等多种作用，其疗效优于第一代免疫抑制剂。且近年来越来越多的临床研究表明来那度胺对DLBCL也有效，其单药应用或联合化疗对初治及复发难治性DLBCL亦显示出一定的疗效。Ferreri等学者[23]研究表明，单用来那度胺25 mg/d口服治疗48例复发/难治 DLBCL，28 d 为一个疗程，结果1年PFS为70%，且安全系数高。另一项Ⅱ期研究[24]表明，来那度胺联合R-CHOP方案治疗DLBCL，ORR达98%，2年PFS为64%，OS为78%，明显优于R-CHOP组（PFS 28%，OS 46%），且来那度胺治疗DLBCL常见不良反应主要表现为粒细胞减少及血小板减少，但持续时间较短，可自行恢复或对症治疗后恢复。目前国内外对来那度胺治疗DLBCL的报道较少，仍需进一步探究。

7 蛋白酶抑制剂

硼替佐米（Bortezomib，BTZ）是一种小分子的水溶性双肽基硼酸盐类似物，是26S蛋白酶体的可逆性抑制剂，通过抑制肿瘤细胞NF-κB通路等机制产生杀肿瘤作用。在一项BTZ联合R-CHOP治疗DLBCL研究中[25]，纳入40例DLBCL患者，BTZ采取递增剂量（0.7、1.0或1.3 mg/m2，第1、4天，每21天为1个疗程），ORR达100%，其中CR/CRu达86%，2年无进展生存率和总生存率分别为64%和70%。研究结果得出BTZ联合R-CHOP治疗DLBCL能有效提高患者缓解率。但相关报道表明[26]单用BTZ治疗DLBCL的疗效并不理想，相关的治疗试验较少，需进一步研究。目前合理的药物组合是优化BTZ治疗DLBCL潜能的关键，需临床上更深入地研究其机制，带来更多的疗效。

8 小结

近年来，随着科学技术的进步，对DLBCL疾病机理研究的不断深入，越来越多的新型药物在临床上运用，在一定程度上提高了疾病的临床缓解率，并且明显改善了患者的生活质量。但仍有部分患者不可治愈，如何将现有的治疗方案与新型药物及治疗方法结合，用于治疗更多复发及难治性的DLBCL患者是目前重要的研究方向。

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（收稿日期：2019-04-13 修回日期：2019-04-29）

（編辑：潘明志）