Ataxin-3与相关疾病的分子机制的研究进展

王兴枝子 龙喜带

【摘要】 Ataxin-3 （AT3，ATXN3）是一种重要的去泛素化酶，正常情况下，它参与基因转录、蛋白代谢、磷酸化以及自身泛素化水平的调节。然而突变的Ataxin-3的表达可致转录失调，导致细胞毒性和神经退行性变疾病，如脊髓小脑共济失调3（SCA3）。AT3的异常不仅能导致神经性病变，而且据最近世界各地的研究表明，AT3的失调可能涉及一些人类癌症或者癌症前期病变（如胃癌、乳腺癌、肺癌、睾丸癌、肝硬化等）的发病机制。虽然目前国内关于ATXN3的研究较少，但在国外已经有大量研究报道，该综述主要总结它的功能与疾病的关系。

【关键词】 Ataxin-3;泛素蛋白酶体系统;聚谷氨酰胺;3型脊髓小脑共济失调

中图分类号：R392.12 文献标志码：A DOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2019.09.001

Ataxin-3（AT3，ATXN3）作为一种重要的去泛素化酶在国外已经广泛研究，在国内受到的关注也越来越多，本文就AT3的机制和与它相关的疾病进行综述，着重介绍它的基因表达水平和蛋白结构功能，以此更深入了解它与其他疾病潜在的机制。

1 Ataxin-3基因与表达

ATXN3基因位于染色体14q32.12上，包含了13个外显子，并能选择性剪接不同的蛋白亚型，在血液中已经鉴定出56种ATXN3的剪接体，其中20种可能被翻译成功能性Ataxin-3蛋白[1]。最近研究指出三种结构不同的剪接体[2]，分别为Ataxin-3a和Ataxin-3c，还有一个是由Ataxin-3a的C端的外显子10终止单核苷酸多态性（Single nucleotide polymorphisms，SNP）造成的，导致过早终止密码子突变，因此产生了两个亚型：Ataxin-3aL（长）和Ataxin-3aS（短），这3种不同的剪接体的差异主要表现在羧基末端序列上的不同。

2 Ataxin-3蛋白结构与功能

人类Ataxin-3蛋白是在全身细胞中广泛表达，据报道[2]最长的剪接体AT3有376个氨基酸，分子量约为42 kDa。在结构上，AT3由一个球状的去泛素化N端Josephin结构域（JD）、一个的灵活的C端尾部、C端的两个相互作用的泛素基序（Ubiquitin-interacting motifs，UIMs，也叫LALAL motifs和PUBs）和多谷氨酰胺（Polyglutamine，polyQ）区域构成。其中N端JD位于第1～170位氨基酸上，UIMs在第223～240和243～260位氨基酸上，多谷氨酰胺region在第296～317位氨基酸上。还有一种较短的AT3剪接变体含有373个氨基酸，不同的是在C端含有第三个UIM，这个UIM在第334～351位氨基酸上。此外，在polyQ伸展端（第283～285位氨基酸）的上游发现了一个高度保守的核酸的定位信号（nuclear localization signal，NLS），包含有17个残基，位于第296～312位氨基酸。在这个NLS结构前有一个潜在的酪蛋白激酶Ⅱ（CK-Ⅱ）磷酸化位点（TSEE），位于第277～280位氨基酸，该位点可能与AT3进入细胞核的速度相关。而在JD之后有一个核酸输出信号（a nuclear export signal，NES）位于第174～183位氨基酸上。除此之外，Ataxin-3还包含一些保守序列。这些区域有些已经被研究出具有重要的功能，有些区域可能具有潜在的功能还未被研究出。

不同的Ataxin-3亚型在生理水平上存在差异[2]，首先，这三种不同亚型的半衰期存在着差异，Ataxin-3aS的半衰期（12 h）比Ataxin-3c（24 h）和Ataxin-3aL（26 h）要短，降解更快。其次，这三种不同的亚型途径降解存在着差异，Ataxin-3c和Ataxin-3aL是通过自噬（Bafilomycin A1）降解的，而Ataxin-3aS则是通过自噬和蛋白酶体途径降解的，这一点也可以解释Ataxin-3aS半衰期的差异。最后，各亚型的结构和定位不尽相同，Ataxin-3aL和-3aS的C端为疏水性，而Ataxin-3c的C端为亲水性，含有第三个UIM。

从功能上来讲，AT3是一种自发表达的去泛素化酶，在蛋白酶体蛋白降解途径和转录调控中具有重要作用，直接调控泛素-蛋白酶体机制[3]。泛素-蛋白酶体系统（ubiquitin proteasome system，UPS）在真核细胞过程中起着关键的调节作用，包括细胞周期进展、应激反应、信号转导、转录激活和DNA修复。泛素化蛋白水解途径的作用机制是将蛋白导向蛋白酶体降解，清除多余蛋白，維持细胞蛋白正常水平。泛素活化酶（E1）、泛素偶联酶（E2）、泛素连接酶（E3）三种蛋白串联，共价将蛋白泛素连接到底物上，构建蛋白酶体识别所需的多聚泛素链。Parkin是一种环间E3连接酶，负责将泛素偶联到底物蛋白上[4]。研究发现Ataxin-3 C端的三个UIMs（UIM1，UIM2，UIM3）可能与Parkin N端的Ubl相互作用，作为一种去泛素化酶发生相反的作用，可去除泛素[5]。最近的研究显示，p53是ATX-3的一种新型底物，AT3通过泛素（Ub）-蛋白酶体途径抑制p53降解，具有稳定p53的作用，进而调节细胞凋亡的作用[6]，但是AT3调节p53的机制还未阐明。AT3能与人类同源酵母蛋白RAD23、hHR23A和hHR23BUBL相互作用，hHR23通过靶向蛋白酶体的泛素化核苷酸切除修复因子XPC/Rad4参与核苷酸切除修复通路，以及将泛素化底物向蛋白酶体递送降解[7]。

AT3在细胞内是否必须存在可能还有争议，在一项实验中，培养的非神经元人和小鼠细胞中，使用小干扰RNA （small-interference RNA，siRNA）耗尽AT3可导致胞浆内泛素化物质积累、细胞骨架紊乱、细胞黏附丧失和细胞死亡增加[8]，同时研究发现在体外培养的细胞中，AT3与E3泛素连接酶芯片（E3 ubiquitin ligase CHIP）的协同作用下能辅助靶向降解芯片底物[9]。但不同的是[10]，果蝇CHIP对AT3在果蝇眼中的保护功能是不需要的，据此推断CHIP可能不是唯一在体内泛素化Ataxin-3的E3泛素连接酶。而在另一项研究中，将编码短发夹RNA （shRNA）的慢病毒注射入野生型大鼠的大脑，局部敲除内源性AT3并没有显示出任何毒性[11]。

AT3可能主要通过富含精氨酸的区域与缬氨酸蛋白（VCP）的N端部分結合[12]，参与错误折叠的内质网ER蛋白的降解以及应激反应，AT3-VCP/p97复合物参与协助将靶向蛋白运输到蛋白酶体[13]。VCP将ATP水解过程中获得的化学能转化为机械能，对其底物施加作用力。它是一种重要的、普遍表达的蛋白，参与许多细胞过程，包括蛋白质降解[14]。研究发现干扰AT3与VCP的相互作用可延迟毒性蛋白在体内的聚集[15]。但是AT3与VCP结合能力对于其在果蝇中的作用不是必要的[16]。

AT3还可以与转录调控因子相互作用，参与转录调控，AT3可以通过与polyQ重复序列相互作用抑制组蛋白乙酰化，抑制体内转录。Araujo等人[17]发现在氧化应激下，ATXN3和Forkhead box O（FOXO4）转移到细胞核，同时与Superoxide dismutase（SOD2）基因启动子结合，增加抗氧化酶SOD2的表达。这表明Ataxin-3与转录因子FOXO4作为氧化应激反应的转录共激活因子参与氧化应激。

另外一项研究表明[18]AT3还具有保护DNA的功能，Chk1蛋白对真核细胞的基因组完整性维护和细胞存活至关重要，在DNA损伤的情况下，ATX3与Chk1相互作用，保护其不受DDB1/CUL4A或FBXO6/CUL1介导的聚泛素化和随后退化的影响，具有促进DNA修复和检查信号通路的作用。在长时间复制应激下，ATX3与Chk1分离，Chk1与E3连接酶结合，导致Chk1蛋白酶体降解。复制应激后，ATX3缺少会显著降低DNA的丰度、削弱DNA的损伤反应、G2/M检查点出现缺陷和降低细胞存活率。总之，这些发现揭示了ATX3可能作为Chk1的一种新泛素蛋白酶在基因组完整性维护和稳定中有着重要作用。

AT3对维持神经元结构的稳定是重要的，研究发现当细胞扩张时，AT3会导致培养神经元的树突和突触丧失。通过模拟AT3的磷酸化位点S12，发现此位点能逆转这些作用[19]。Ataxin-3在体内的神经保护功能，还表现在赖氨酸残基117（lysine residue 117，Lys-117）上，Lys-117的泛素化显著增强了其在体外的蛋白酶活性，与仅存在Lys-117的Ataxin-3相比，未泛素化的Ataxin-3在抑制或延缓毒蛋白依赖性变性发病方面的效率明显降低[10]。另外在亨廷顿舞蹈病的研究上也发现亨廷顿蛋白（huntingtin）新的磷酸化位点丝氨酸421（S421），抑制这个位点的磷酸化可改善polyQ诱导的毒性作用[20]。这可能说明，AT3的某些位点的功能可能具有很好的研究价值。

而AT3的病理生理特征主要表现有以下几点[2]，突变的Ataxin-3毒性的分子机制主要表现在扩增的Ataxin-3蛋白核内堆积，诱导钙离子释放，使受损的蛋白降解，线粒体功能障碍、转录解除管制等和错误的折叠和聚集，引发一系列病理事件。

3 Ataxin-3基因与人类疾病

3.1 Ataxin-3与SCA3

3型脊髓小脑共济失调（spinocerebellar ataxia，SCA3，又称Machado-Joseph病）是一种常见的polyQ疾病，为常染色体显性遗传，逐渐发生神经退行性，最终死亡。SCA3是由ATXN3基因编码区CAG三联体扩增而成，CAG重复被翻译成AT3蛋白中的polyQ牵张，经突变扩增至56～84谷氨酸后，可获得毒性蛋白功能。这种蛋白毒性主要表现为对大脑的影响，SCA3的神经元丢失主要发生在脑干、小脑（脊髓小脑通路和齿状核）、纹状体、丘脑、黑质和桥核[21]。随着时间的推移，神经细胞的丢失会导致SCA3患者的临床症状，如进行性共济失调、肌张力障碍、痉挛等各种症状。健康个体有10～51个CAG重复，并在疾病状态下扩展到55～87个重复扩增的polyQ序列可以促进AT3聚集，是SCA3的致病原因。而且Ataxin-3 C端polyQ的扩张极有可能导致蛋白构象改变，进而导致结合特性改变、蛋白功能丧失、亚细胞定位、聚集改变，甚至蛋白水解裂解改变。

此外，AT3对大脑的不同分区可能功能不同，通过对大脑四个不同区域进行基因表达分析以及对小鼠的血样样本进行RNA测序，发现AT3在黑质的核定位最强烈，在纹状体中突触传递受到的影响最强烈，而脑干的PI-3k级联变化最大[21]。以前的研究发现MJD中的疾病蛋白Ataxin-3被证明主要有两种蛋白酶的底物：caspases和calpain[22]。已有研究发现calpain与Ataxin-3结合的位点可能在氨基酸D208和S256处，氨基酸在两个裂解位点突变为色氨酸，AT3与calpain反应后被裂解，裂解产物具有聚集性和毒性[23]。这种产物的聚集性和毒性很有可能和Ataxin-3的polyQ氨基酸上的C端有关。仅过表达C端polyQ扩增的AT3导致泛素阳性聚集物大量聚集，明显超过全长AT3的聚集，增加细胞死亡。

除此之外，其致病因素还可能与甲基化有关，研究发现[24]，与对照组相比，SCA3/MJD患者的ATXN3启动子甲基化水平显著升高。而且还发现早期发病（age at onset，AAO）的SCA3/MJD患者和代际CAG重复不稳定的家庭均检测到较高的甲基化水平。而且ATXN3启动子的第一个CpG岛显著增高的甲基化水平与代际CAG重复不稳定性有关。最新研究显示Karyopherin α-3（KPNA3，也称为importin alpha-4，GeneID 3839）是脊髓小脑共济失调的发病机制中的关键蛋白，它控制AT3的核定位，在SCA3小鼠中敲除KPNA3可以改善分子和行为障碍，如总活动、焦虑和步态，KPNA3在体内体外作为一个关键因子控制AT3的定位和聚集以及其毒性[25]。

3.2 AT3与乳腺癌

Ataxin 3与乳腺癌的增殖有关，其机制可能是作用于Krüppel-like factor 5 （KLF5）抑制p27和p21的表达[26]。这是因为先前的研究表明，在雌激素受体（ER）α-negative basal-type的乳腺癌中KLF5高度表达[27]。高KLF5 mRNA和蛋白水平对乳腺癌患者的临床预后不利，并且KLF5通过调控p21、p27、Cyclin D1、FGF-BP、mPGES1等靶基因促进乳腺癌细胞增殖[28]。

3.3 AT3与肺癌

AT3可能还与肺癌有关[29]，在非小细胞肺癌细胞系A549中经an unbiased siRNA screen筛选后发现，有4个成员可能是参与调节tensin同源蛋白（PTEN）细胞水平的特定DUB，其中有3个是Josephin的亚家族：ATXN3、ATXN3L和Josephin domain containing 1 （JOSD1），ATXN3的缺失增加了PTEN的转录，进而导致细胞PTEN蛋白升高。虽然ATXN3的耗竭提高了PTEN的水平，但并不影响PTEN的转化率，可能说明ATXN3参与的是PTEN转录，而与泛素化无关。而PTEN是最常见的沉默肿瘤抑制因子[30]，它的作用在于维持PI3K通路的稳定，PI3K通路的失调是很多癌症的致病机理。

3.4 Ataxin-3与睾丸癌

通过研究分析了53对睾丸癌（testicular cancer，TC）邻近正常组织[31]，发现Ataxin-3的表达明显升高。统计结果显示，Ataxin-3的表达水平與疾病分期、转移呈正相关。然后，TCam-2和Ⅰ-10细胞中过表达外源性Ataxin-3，发现Ataxin-3显著促进细胞增殖。相反，Ataxin-3的下调抑制了TC细胞的增殖，提示Ataxin-3可能是TC中的致癌基因，Ataxin-3通过抑制抗癌基因PTEN促进睾丸癌细胞增殖。Ataxin-3抑制了PTEN的表达可能与抑制转录和PI3K/AKT/mTOR通路有关[29]。然而，他们发现这种效应不是通过改变PTEN蛋白的稳定性来介导的，而是通过抑制其转录来介导的。Ataxin-3抑制磷酸酶和PTEN转录，这是一种经典的抗癌基因，可拮抗PI3K/AKT/mTOR通路。PI3K/AKT/mTOR通路被报道为调节细胞过程和肿瘤发生的重要细胞内信号通路，常因PTEN失活而被激活[30]。PTEN通过去磷酸化3-5-三磷酸肌醇（PIP3）和抑制AKT活化[32]来抑制这一通路。因此，PTEN功能的丧失将会解除这一通路的阻碍，使AKT信号通路的激活得以持续，从而导致细胞的存活和肿瘤的形成。

3.5 Ataxin-3与胃癌

AT3蛋白在胃癌中表达[33]，与突变p53的表达显著相关，提示AT3可能与p53在胃癌发生过程中的作用有关，但其潜在的分子机制尚需进一步研究。

3.6 Ataxin-3与抗病毒

有研究报道[34]ATXN3可能是Ⅰ型IFN （IFN-Ⅰ）介导的小鼠肺原代细胞和人上皮细胞及成纤维细胞中抗病毒活性的重要阳性调节因子。然而ATXN3并不促进IFN-Ⅰ的产生，而是增强了IFN-Ⅰ介导的信号通路。ATXN3通过与组蛋白脱乙酰酶3（histone deacetylase 3，HDAC3）发生物理作用，上调HDAC3蛋白水平。ATXN3去泛素化HDAC3，从而增强HDAC3蛋白的稳定性。ATXN3与HDAC3在物理上相互作用，去除HDAC3的多聚双氮化链，从而提高细胞内HDAC3的水平和蛋白稳定性。因此，ATXN3通过调节HDAC3促进IFN-Ⅰ介导的STAT1活化。这些发现清楚地表明，ATXN3促进IFN-Ⅰ信号通路的激活和IFN-Ⅰ介导的抗病毒防御。

3.7 Ataxin-3与肝硬化

在AT3基因（SNP数据库PubMed）中已经发现了超过2000个SNPs， AT3 rs8021276多态性被研究出与AFB1暴露引起的肝硬化存在联系[35]，AT3的遗传变异通过影响AT3的表达可能参与了AFB1暴露引起的肝硬化发病的机制，据研究分析证明，AT3 rs8021276多态性与肝硬化的风险呈显著正相关，在此基础上排除了其他因素（如吸烟、性别、种族、饮酒、年龄等）的相互影响，且其他因素被证明并无关系。而且，AT3 rs8021276多态性与AFB1暴露相互作用能加大肝硬化风险，AT3 rs8021276能影响AFB1-DNA的数量。由此看来，AFB1-DNA作为一个重要因素可将AT3、AFB1和肝硬化这三者连接起来，虽然机制并未知晓，但从以往的研究中可以发现，这三者均与DNA的损伤有关。前期研究AT3具有抑制DNA损伤的作用[36]，并且p53作为AT3的一种新型的底物发挥着作用[34]，AFB1通过与DNA相互作用导致急性肝炎、慢性肝炎发展为肝硬化[37]，也参与p53基因的突变诱发肝癌[38]。将这两者联系起来，AT3 rs8021276可能作为一个调节点，通过抑制AT3蛋白的表达和它修复DNA的作用，这种机制可能与p53有关，从而加重肝损伤，导致肝硬化，但是这种可能的机制尚未被证明，只有AT3 rs8021276多态性与肝硬化的风险显现出正相关。

4 展望

本文通过总结前期一些关于AT3的研究，浅谈了它的潜在发病机制，Ataxin-3是一种重要的去泛素化酶，它参与蛋白酶体蛋白降解途径、维持Ub循环、通过去泛素化功能调节转录。它的异常导致神经性病变和癌症的发生，但与癌症的确切机制尚不清楚。未来对于AT3的期望有三，第一，已有研究证明AT3上存在很多的底物，这种底物与AT3结合后发挥着生理上和病理上的功能，并且这些未知的底物可能导致疾病的发生，也有可能阻止疾病的进展，通过进一步研究AT3与底物水平的关系，具有重要意义。第二，AT3基因可能存在某些位点的突变，而这些突变可能与具体的疾病有关，通过逆转AT3基因的异常突变能否阻止疾病的发生，具有重要的临床研究价值。第三，AT3可能参与某些信号转导通路，并作为一种重要的因子参与调控，进一步研究其上下游的调控机制具有生理学上的意义。综上所述，AT3从蛋白和核酸水平上均具有重要的研究价值。

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（收稿日期：2019-04-11 修回日期：2019-04-25）

（編辑：潘明志）