抗凝血酶Ⅲ在预测肝细胞癌术后肝衰竭中的应用价值

王 诚, 陈厚斌, 田泽彬, 郑 直, 黄安华, 黄 伟

(湖北省公安县人民医院 肝胆外科, 湖北 公安, 434300)

肝癌是常见恶性肿瘤，手术切除是首选治疗方案。肝衰竭是肝细胞癌术后的严重并发症，可导致患者病死率明显增加，因此术前准确评估患者肝功能储备情况尤为重要[1]。研究[2]表明，抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)水平在众多肝脏疾病中均发生变化，因此在预测肝细胞癌预后有重要作用。本研究探讨AT-Ⅲ在预测肝细胞癌术后肝衰竭中的作用，现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集本院2017年1月—2019年1月诊断为肝细胞癌患者的临床资料，共纳入31例患者，男28例，女3例，平均年龄(56.8±10.1)岁。纳入标准: ① 行手术治疗，术前肝功能评定为Child-Pugh A级，术后病理结果为肝细胞癌; ② 对本研究知情同意; ③ 临床资料完善。排除标准: ① 血液系统疾病引起的凝血功能异常; ② 合并其他系统或器官的恶性肿瘤; ③ 免疫功能缺陷; ④ 未签署知情同意书; ⑤ 重要器官功能障碍严重患者。肝功能不全依据2011年肝脏外科国际协作组提出的肝衰竭的诊断标准[3]进行诊断: 术前肝功能正常或异常，排除胆道梗阻等明显影响生化指标和临床表现因素，术后5 d和/或术后国际标准化比值(INR)升高且大于术前值时，或需要静脉输注新鲜冰冻血浆才能维持正常INR, 并伴有高胆红素血症。根据前述标准将术后患者分为肝切除后肝衰竭组(PHLF)7例与肝切除术后非肝衰竭组(非PHLF)24例。

1.2 观察指标

统计术前一般临床资料，包括年龄、性别、乙肝表面抗原、甲胎蛋白、总胆红素、结合性胆红素、白蛋白、AT-Ⅲ活性、谷丙转氨酶(ALT)、r-谷氨酰胺转肽酶(r-GT)、肿瘤大小、术前是否行肝动脉介入栓塞化疗(TACE)、肝硬化、肝切除范围、肝门阻断与否及时间。统计术后第1、3、5天患者总胆红素、INR。

1.3 统计学方法

采用统计学软件SPSS 19.0对患者一般资料进行统计学分析，符合正态分布的资料应用t检验，非正态分布资料应用Mann-WhitneyU检验; 计数资料行卡方检验，应用Logistic进行多因素分析, ROC曲线评价指标预测价值，选取约登指数最大点为最佳临界值, ROC曲线下面积比较应用Z检验。P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 术后肝功能恢复情况

2组患者总胆红素、AT-Ⅲ活性、白蛋白、血小板、INR、凝血酶原时间、r-GT差异有统计学意义(P<0.05), 见表1。

表1 2组临床资料比较

AFP: 血清甲胎蛋白; HBsAg: 乙型肝炎病毒表面抗原; AT-Ⅲ: 抗凝血酶Ⅲ; INR: 国际标准化比值; r-GT: r-谷氨酰胺转肽酶。

2.2 术后肝衰竭的危险因素分析

Logistic多因素分析结果显示, INR、白蛋白、血小板、r-GT、凝血酶原时间不是术后肝衰竭的危险因素，而胆红素、AT-Ⅲ活性是术后肝衰竭的独立危险因素，见表2。

表2 术后肝功能衰竭危险因素Logistic多因素分析

AT-Ⅲ: 抗凝血酶Ⅲ; r-GT: r-谷氨酰胺转肽酶; INR: 国际标准化比值。

2.3 术前胆红素、抗凝血酶原Ⅲ活性评估术后肝功能衰竭的ROC曲线分析

结果显示，总胆红素对应的ROC曲线下面积为0.701(95% CI: 0.591～0.811), 最佳临界值为20.600, 在该点约登指数最大，其敏感度和特异度分别为0.667和0.701; 抗凝血酶Ⅲ活性ROC曲线下面积为0.757(95% CI: 0.647～0.866), 其最佳临界值为87.200, 其灵敏度和特异度分别为0.807和0.716。应用Z检验比较总胆红素与AT-Ⅲ活性之间ROC曲线下面积差异有统计学意义(P<0.05)。

3 讨 论

近年来随着手术方式、医疗设备及相关医学理论的加速发展，肝脏手术有了很大改善，但术后肝衰竭仍然是一个重要的临床问题。目前主流观点认为，较好的预测肝癌术后肝功能衰竭的指标包括术前肝功能储备评估不足及术后肝细胞凋亡与再生失衡[4]。目前，临床常用的评估术前肝功储备的方法包括吲哚菁绿实验、Child-Pugh评分、有效肝脏血流量、常规肝功能指标、血小板等，但每种方法均有一定的不足[5]。

术前常规肝功能检测是评估肝功能储备的重要参数，国内外研究[6-7]均表明，血清总胆红素及血清前白蛋白在评估肝功能储备方面有较高的灵敏度和特异度，是肝癌术后发生肝功能衰竭的独立危险因素，这与本研究结果一致。胆红素主要在肝脏分解、代谢进而排出体外，一定程度上可反映肝脏储备情况[5]。血清白蛋白主要反映肝脏的合成功能，因其半衰期较长、易受外源性蛋白的影响，和前白蛋白相比，血清前白蛋白水平在评估肝功能储备时更有意义[8]。本研究发现，除了血清总胆红素外，AT-Ⅲ也是术后肝功能衰竭的独立危险因素。AT-Ⅲ是肝细胞产生的重要抗凝物质之一，主要通过作用于凝血酶及因子Ⅻα、Ⅺα、Ⅸα、Ⅹα而发挥作用[9]。近年来这些指标也常用来评估肝功能储备情况。Di Giammarco研究[10]发现，抗凝血酶Ⅲ在预测心脏机械灌注的病人的肝功能衰竭中具有较高的敏感性和特异性; Judith H等研究[11]表明，抗凝血酶Ⅲ是最强的单一预测急性肝功能衰竭的指标，准确率尚高于吲哚菁绿实验。抗凝血酶Ⅲ在体内的水平较稳定，可代表肝脏蛋白质产生的能力[11-12], 仅在基因突变、过度消耗及肝功能异常的情况下发生改变。相比之下，影响血清胆红素及前白蛋白的因素更多，因而在预测肝功能储备方面更具优势。

本研究显示, AT-Ⅲ在预测肝功能衰竭时的ROC曲线下面积更大，且特异度和敏感度均高于总胆红素。术前评估肝脏再生情况也非常重要, Tomimaru Y等[13]研究发现，血小板有促进肝细胞再生能力，在评估肝脏储备功能方面甚至高于吲哚菁绿实验，同样AT-Ⅲ与肝细胞再生也密切相关。AT-Ⅲ可减少白细胞滚动黏附及血管通透性，减轻炎症反应[14], 可与肝素结合而加速对凝血酶原复合物的灭活，减少血栓形成，稳定肝脏微循环[15]。同时还可通过诱导IGF-1的表达而抑制肝细胞的凋亡，减少缺血再灌注损伤[16-17], 并促进肝细胞再生[17]。通过上述途径，抗凝血酶Ⅲ可直接或间接促进肝细胞再生，降低发生肝功能衰竭的风险。本研究认为，胆红素对肝细胞再生影响有限，因而灵敏度及特异度较AT-Ⅲ低。

综上所述, AT-Ⅲ活性在预测肝衰竭中较血清总胆红素更有优势，临床中可尝试联合应用对术前肝癌患者肝功能储备情况进行评估，以提高预测的灵敏度和特异度，当AT-Ⅲ活性降低及总胆红素异常增高时，应注意警惕肝功能衰竭的发生。