冠心病患者血清胰岛素样生长因子结合蛋白-7浓度及其诊断价值*

2019-11-14刘远友曾金财钟柳丹

国际检验医学杂志 2019年21期

刘远友，曾金财，钟柳丹

(1.惠州市第六人民医院内一科，广东惠州 516200；2.惠州市三和医院功能科，广东惠州 516200)

心血管疾病严重威胁人类健康，是全球人口死亡首要原因，中国每年有350万人死于心血管疾病[1]。冠状动脉造影是冠心病诊断金标准，但是有创性检查，操作复杂，技术要求高，在基层医院开展较少，症状不明显，患者接受度低等不足。因此，寻找冠心病血清标志物对冠心病患者进行快速准确诊断尤为重要[2]。胰岛素样生长因子结合蛋白-7(IGFBP-7)，又称为肿瘤黏附因子和血管调节蛋白，是一种分泌蛋白，为多个IGFBP相关蛋白之一[3]。IGFBP-7在脉管系统中高度表达，具有调节血管生成的作用[4]。有研究表明，心脏肥大和心力衰竭患者IGFBP-7表达水平增高[5]。然而，冠心病患者血清IGFBP-7浓度及其临床价值尚无报道。心肌肌钙蛋白I(cTnI)是目前临床上广泛使用的诊断心肌损伤的特异性标记物[6]。本研究旨在比较IGFBP-7和cTnI对冠心病的诊断价值。

1 资料和方法

1.1一般资料本研究纳入2018年1-6月惠州市第六人民医院心内科诊断的冠心病患者共66例。纳入标准：(1)综合临床症状及心电图、冠状动脉造影等检查结果诊断为冠心病者；(2)年龄在42～80岁；(3)首次就诊即诊断为冠心病；(4)无家族性遗传病史。排除标准：(1)合并肺部疾病如肺心病、肺动脉高压和肺栓塞者；(2)合并肝脏和肾脏功能异常者；(3)合并感染性疾病、免疫系统疾病、血液系统疾病者。纳入同期在该院常规体检健康者50例为对照组，其中男27例、女23例，平均年龄(61.7±12.5)岁。对照组患者排除以下疾病和异常：(1)存在糖尿病和高血压者；(2)心、肝、肾功能异常者；(3)存在感染性、免疫和血液系统疾病。对照组和冠心病组年龄、性别差异均无统计学意义(P>0.05)。本研究征得患者及家属同意并经医院伦理委员会批准实施。

1.2患者分组最终纳入冠心病患者66例，为冠心病组，其中男34例、女32例，平均年龄(62.8±11.7)岁。根据世界卫生组织《缺血性心脏病的命名及诊断标准》将66例患者分为3个亚组：急性心肌梗死(AMI)亚组20例，不稳定型心绞痛(UAP)亚组22例和稳定型心绞痛(SAP)亚组24例。根据美国纽约心脏病协会(NYHA)提出的NYHA心功能分级标准，冠心病组66例患者心功能分成3个级别，即Ⅱ级、Ⅲ级、Ⅳ级，其中Ⅱ级20例，Ⅲ级26例，Ⅳ级20例。

1.3检测方法在入院后第2 d清晨采集冠心病组患者空腹上肢静脉血8 mL,体检当日采集对照组血液样本，乙二胺四乙酸抗凝，用于IGFBP-7和cTnI检测。采用免疫荧光分析仪(购自丹麦雷杜公司，型号AQT 90 FLEX)及配套试剂检测血清cTnI浓度，方法为时间分辨免疫荧光法。其中cTnI浓度参考区间为<0.023 μg/L。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清标本中IGFBP-7浓度，根据人IGFBP-7 ELISA试剂盒(购自中国北京博斯特生物技术有限公司)说明书步骤进行操作。

2 结果

2.1冠心病组和对照组血清IGFBP-7和cTnI浓度比较冠心病组血清IGFBP-7浓度[(31.98±6.43) ng/mL]明显高于对照组[(21.98±7.55)ng/mL]，差异有统计学意义(P<0.05)；AMI亚组、UAP亚组和SAP亚组患者血清IGFBP-7浓度依次升高，各组间差异均有统计学意义(P<0.05)。冠心病组cTnI水平均明显高于对照组(P<0.05)；AMI亚组、UAP亚组和SAP亚组患者血清cTnI水平依次升高，各组间差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 冠心病组和对照组血清IGFBP-7和cTnI浓度比较

注：对照组比较，*P<0.05；与SAP组比较，#P<0.05；与UAP组比较，△P<0.05

2.2不同心功能分级患者血清IGFBP-7浓度和cTnI浓度比较冠心病Ⅱ、Ⅲ级、Ⅳ级患者血清IGFBP-7浓度，经方差分析，差异有统计学意义(F=32.65，P<0.05)，血清IGFBP-7浓度随心功能分级升高而升高，两两间行LSD-t检验，不同心功能分级间比较差异有统计学意义(P<0.05)；冠心病Ⅱ、Ⅲ级、Ⅳ级患者cTnI浓度，经方差分析，差异有统计学意义(F=27.43，P<0.05)，cTnI浓度随心功能分级升高而增高，两两间行LSD-t检验，不同心功能分级间差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

2.3血清IGFBP-7和cTnI浓度对冠心病的诊断价值当最佳临界值为27.43 ng/mL，血清IGFBP-7浓度诊断冠心病的AUC为0.813(95%CI:0.739～0.912，P=0.000 8)，灵敏度和特异度分别为79.9%和91.5%；当最佳临界值为0.205 μg/L时，血清cTnI浓度诊断冠心病的AUC为0.845(95%CI：0.798～0.919，P=0.001 3)，灵敏度和特异度分别为65.5%和97.5%，两者联合诊断冠心病的灵敏度和特异度可提高至85.1%和98.0%。见表3、图1。

表2 不同心功能分级患者血清IGFBP-7和cTnI浓度比较

注：与Ⅱ级比较，*P<0.05；与Ⅲ级比较，#P<0.05

表3 血清IGFBP-7和cTnI浓度对冠心病的诊断价值

注：-表示此项无数据

图1 血清IGFBP-7和cTnI浓度诊断冠心病的ROC曲线

2.4冠心病患者血清IGFBP-7和cTnI浓度的相关性冠心病患者血清IGFBP-7和cTnI浓度呈显著正相关(r=0.761，P<0.05)，见图2。

图2 冠心病患者血清IGFBP-7和cTnI浓度相关性

3 讨论

冠心病是中国最常见的心血管疾病之一，具有发病率高、致残率高、猝死率高的特点，不仅严重威胁中国人口健康，也给社会和家庭造成沉重医疗负担[7-8]。寻找与冠心病诊断相关的血清学标志物对冠心病及时诊断、高危患者分层和及时治疗至关重要[9]。

IGFBP-7属于胰岛素样生长因子结合蛋白(IGFBP)相关蛋白之一，与胰岛素样生长因子1竞争并抑制其与胰岛素样生长因子受体结合[10]。最近研究发现IGFBP-7是心力衰竭和心脏肥大相关的生物标志物[11]。本研究发现冠心病组IGFBP-7水平明显高于对照组(P<0.05)，研究结果与LISOWSKA等[12]的报道一致。LISOWSKA等[12]指出在212例冠心病患者和100例健康者的比较中，冠心病患者IGFBP-7浓度明显增高，同时发现IGFBP-7浓度与冠心病患者颈动脉斑块病变程度呈正相关。结合本研究结果，提示血清IGFBP-7水平可能反映冠心病患者病变程度，与动脉粥样硬化密切相关。

本研究对冠心病患者进行分组，发现SAP亚组、UAP亚组、AMI亚组血清IGFBP-7浓度依次增加(P<0.05)，提示心脏功能低下，心肌细胞缺血、缺氧损伤越严重，IGFBP-7水平越高。冠心病患者较健康者血清IGFBP-7浓度增加的原因尚不清楚，可能如下：(1)IGFBP-7参与冠状动脉粥样硬化生理过程，可能促进冠状动脉内皮细胞内脂质沉积，促进冠心病和心力衰竭的发展[13]；(2)研究报道表明，IGFBP-7与心脏肥大有关，在肥厚性心肌病中IGFBP-7浓度显著增加[14]；(3)血清IGFBP-7水平增加与胰岛素抵抗和代谢综合征的风险增加有关[15]。与其他IGFBP蛋白相比，IGFBP-7对胰岛素的亲和力高500倍，这表明IGFBP-7可能与胰岛素受体竞争与胰岛素结合，干扰胰岛素的生理反应，导致胰岛素抵抗，随后导致糖尿病和心血管疾病的发展，进而促进冠心病的发展。本研究发现心功能分级越高，血清IGFBP-7水平越低，提示IGFBP-7具有反映心脏功能的作用，有助于心脏疾病病情判定[16]。

cTnI 被认为是最具心脏特异性的心肌损伤标志物，当心肌细胞缺血、缺氧，发生损伤时升高[17]。本研究结果显示，冠心病组cTnI水平高于对照组(P<0.05)，SAP亚组、UAP亚组和AMI亚组血清cTnI水平呈依次增高，差异有统计学意义(P<0.05)，表明cTnI水平与冠心病严重程度有关[18]。不同心功能分级患者血清cTnI随心功能分级升高而依次增高(P<0.05)，表明cTnI可反映冠心病病情严重程度。

本研究进一步研究了IGFBP-7和cTnI对冠心病的诊断价值，发现二者均在一定程度上用于冠心病诊断，其中IGFBP-7诊断冠心病的AUC为0.813，灵敏度和特异度为79.9%和91.5%，诊断效能尚可，提示IGFBP-7有希望成为冠心病诊断的一种新的血清标志物。相关性分析显示冠心病患者血清IGFBP-7和cTnI浓度呈显著正相关，提示其与cTnI相关性好，均能反映出IGFBP-7可能是冠心病潜在心肌损伤的血清标志物。

本研究存在如下不足：(1)本研究纳入病例数目较少，需要大样本研究证实本结论；(2)本研究并未分析冠心病患者血清IGFBP-7增加机制；(3)未对冠心病患者冠状动脉分型中严重程度进行分型，不同冠心病严重程度和病程患者的血清IGFBP-7和cTnI水平变化情况尚需进一步研究。