银杏叶提取物治疗儿童原发性肾病综合征的Meta分析*

吴志全 宋伟波 陈瑞钢 贺泽威 宋子良 李 丽

1 佳木斯大学，黑龙江省佳木斯市 154007； 2 邢台医专第二附属医院； 3 威县洺州镇卫生院；4 威县中医院； 5 佳木斯大学附属第一医院

肾病综合征(NS)是小儿目前较为常见的1种慢性肾病，其临床上主要显示：蛋白尿和高血压以及水肿与低蛋白血症；其主要种类包括先天、原发及继发三型。原发性肾病综合征(Primary nephrotic syndrome,PNS)在临床上发生率较其他类型高得多，达90%以上。现在，小儿肾病综合征的治疗，主要以激素和免疫抑制剂的治疗为主。研究发现，通过糖皮质激素(Glucocorticoid,GC)治疗的小儿病患多可取得相对不错的临床疗效，但10%～20%的患者将可能出现糖皮质激素抵抗情况，而激素敏感性NS患儿亦存在80%复发的可能性；在其中，大概存在有50%的复发概率，可进展成为频发性NS以及激素依赖性NS[1]。这些年来，关于肾病综合征的治疗，中成药和中药为其辅助药物的疗效，备受关注[2]。大量研究发现，银杏叶提取物(GBE)以银杏内酯以及黄酮酸苷为主，拥有使肾病综合征反应程度、抗氧化应激以及蛋白尿减少等能力[2]，减少肾功能损害。本文通过对关于银杏叶提取物辅助治疗小儿肾病综合征的研究的文献进行数据采集以及Meta分析，为临床实践提供更多的依据与更具安全性的指导。

1 资料和方法

1.1 文献检索 通过互联网搜索知网(CNKI)、万方数据库、维普数据库(VIP)以及Pubmed和读秀数据库，收集激素辅之以银杏叶提取物治疗小儿肾病综合征的随机对照实验的相关文献。检索时间均从创库起始时间至2019年4月。汉字检索：肾病综合征、银杏叶提取物。英文检索词为：Ginkgo biloba extract or GBE，Nephrotic syndrome。同时查看所纳入文章的参考文献，以防漏检等情况发生。

1.2 文献纳入及排除标准

1.2.1 纳入标准:纳入meta分析的相关文献需同时满足下列条件：(1)纳入研究的文献，是互联网数据库中可搜索到的关于激素辅助银杏叶提取物治疗小儿肾病综合征的国内外研究。在其中，盲法抑或者是随机分配方案隐藏不限。(2)小儿PNS的诊断全都以2001年中华医学会儿科学分会肾脏病学组所规定的小儿肾小球疾病的临床分类以及诊断为标准。(3)病发始于1～14岁。(4)实验对象都是激素辅助以银杏叶提取物。(5)纳入文献须含有效数据与必要评价。(6)同时存在对照组。

1.2.2 排除标准:参与该meta分析的文献都是排除以下因素的研究：(1)巨细胞病毒感染等导致的各种继发性NS及乙肝相关的肾炎和紫癜性肾炎等。(2)伴随癌症以及其他危重疾病。(3)先天性NS。(4)接受肾移植者。(5)研究中存在失访率超过20%现象的相关文献。

1.3 文献筛选及数据提取 先经过2名培训合格的人员各自阅读每篇文献并给予质量评价，采用自制表格，提取研究所需数据，两相核对；若采集原文数据时发现数据有不完整可能，尽可能联系文献作者并完善数据；如有争议，则需要第三方专业人员帮助讨论，以便最终决定是否纳入相关文献。文献中所收集的内容包括应用于研究的原始数据、第一作者、文献出刊的时间以及实验组与对照组的人数、年龄同采取的措施等。

1.4 研究指标及研究质量评价 (1)24h尿蛋白为首要研究指标，至于其他相对次要的指标包括：血清总胆固醇以及总缓解率和完全缓解率同血浆白蛋白等。(2)采取Jadad评分对所录用的文献使用必要的质量评价，评分内容主要包括：盲法以及随机化和研究对象的退出、失访情况等，满分共记5分，≥4分列为高质量研究。(3)采用RevMan5.3软件中Cochrane风险偏倚评估工具，血清总胆固醇以及总缓解率和完全缓解率同血浆白蛋白与24h尿蛋白的发表偏倚，见图1、2。

1.5 统计学方法 采用RewMan5.3对血清总胆固醇以及总缓解率和完全缓解率同血浆白蛋白与24h尿蛋白等系列项目行meta分析。其中，关于二分类的变量则利用比值比(OR)同95%可信区间(CI)表示；连续性变量则利用均数差值(MD)以及95%CI表示。利用χ2检验对所采纳的必需数据行异质性检验与分析；异质性可以被接受要求：P≥0.1,I2<50%，应用固定效应模型；反之，则采用亚组分析，寻找异质性产生原因，如果无法找到异质性原因，则采用随机效应模型。

图1 Meta偏倚分析

图2 Meta偏倚分析

2 结果

2.1 文献的选择以及录用文献的特征 使用多个数据库共筛选银杏叶提取物研究的相关文献72篇，再通过浏览标题并阅读摘要以及全文内容，筛除并除去数据重复的部分文献后，最终共录用12篇符合采用标准的文献[3-14]，均是中文研究文献，见表1。所采用的研究文献皆是随机对照的临床试验。研究样本共743人，试验组379人，对照组364人，见图3。所有研究均不属于高质量研究。

表1 纳入文献的基本情况

注：①血清白蛋白；②24h尿蛋白定量；③总胆固醇；④完全缓解；⑤总缓解率。

2.2 Meta分析结果

2.2.1 完全缓解率和总缓解率：有6篇相关文献研究了辅助银杏叶提取物治疗的RCT总缓解率以及完全缓解率。(1)总缓解率的异质性检验：P=0.48,I2=0，不存在统计学方面的异质性，利用固定效应模型以对所采用的文献数据进行合并与分析，Meta分析可见，银杏叶提取物辅助治疗组治疗效果比对照组高(OR=5.56,95%CI=3.42～9.03,P<0.000 01)，见图4。(2)不存在统计学方面的异质性，利用固定效应模型以对所采用的文献数据进行合并与分析，Meta分析可见，银杏叶辅助治疗组治疗效果比对照组高(OR=1.56,95% CI=1.11～2.20,P=0.010)，见图5。

图3 文献选取流程图

2.2.2 血浆白蛋白：有7篇文献，研究了辅助银杏叶提取物治疗的RCT的血浆白蛋白的改善情况，异质性检验结果：P=0.000 001,I2=100%，具备统计学异质性，对该项研究中的7篇文献的相关数据进行异质性分析:通过逐一排除文献中各种可能影响因素，以考察其异质性的，最终仍无法取得异质性来源的结果，且各个小组间无明显方法学异质性及临床异质性，对此，使用随机效应模型对研究数据进行合并与分析，Meta结果分析可见，银杏叶提取物辅助治疗组血浆白蛋白比对照组效果更佳(MD=52.36,95%CI=50.81～53.90,P<0.000 01)，见图6。

2.2.3 24h尿蛋白：有7篇文献，研究了辅助银杏叶提取物治疗的RCT的24h尿白蛋白变化，异质性检验结果：P<0.000 01,I2= 98% ，具备统计学异质性，对该项研究中的7篇文献的相关数据进行异质性分析:最终仍无法取得异质性来源的结果，且各个小组间无明确的方法学异质性及临床异质性，对此，使用随机效应模型对研究数据进行合并与分析，Meta分析结果可见，银杏叶提取物辅助治疗组比对照组的24h尿蛋白低( MD=-84.53,95%CI=-123.83～-45.22,P<0.0001)，见图7。

图4 总缓解率Meta分析森林图

图5 完全缓解率Meta分析森林图

图6 血浆蛋白Meta分析森林图

图7 24h尿蛋白Meta分析森林图

2.2.4 不良反应：激素辅助银杏叶提取物治疗RCT的各个研究中，关于不良反应于实验以及对照组的对比分析中，不存在显著的统计学异质性(P>0.1,I2=0%)，利用随机效应模型进行合并分析，Meta分析结果可见：激素辅助银杏叶提取物治疗组存在恶心呕吐等消化道症状，同对照组比较存在差异，不存在统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

肾病综合征在临床方面，表现为大量蛋白尿。部分研究发现，持续性蛋白尿是肾损伤进一步发展的高危因素，与慢性肾衰竭发展速度存在密切关系。蛋白尿系肾小球固有细胞与肾小管间质损害的因素之一，另其可反向增加肾小球基底膜通透性，致使蛋白尿进一步加重，形成恶性循环。小儿肾病综合征可伴随高脂血症情况，过多的脂质沉积可使肾小球系膜细胞受刺激而导致其过度增殖，以致过多的细胞外基质产生，引起肾小管间质纤维化和肾小球硬化的发生，进而肾损伤加重。由此可见，高脂血症亦是小儿肾病综合征进一步发展的危险因素。对此，减低蛋白尿并改善血脂程度是肾病综合征治疗的重要方法。银杏叶提取物具备特殊的药理作用，可以做到抗炎与清理氧自由基、拮抗血小板活化、减少细胞脂质过氧化并改善血脂等，能够降低患儿的血液载度，改善血液流变学让红细胞的聚集性得到降低。通过降低患儿血脂和拮抗血小板的活化因子，能够阻止和预防血栓的形成，让高脂血症得到有效改善，是治疗小儿肾病综合征理想的辅助性药物疗。有研究发现，黄酮类以及内酯类化合物是银杏叶提取物发挥作用的重要生理活性物质，二者功能互补；其作用机制主要可能是通过减少肾小球上皮免疫复合物产生，保护肾小球基膜阴电荷屏障并且改善肾小球高滤过作用,使之炎症细胞减少浸润,从而做到增加临床治疗效果以及减少激素不良反应。

本研究采纳12篇符合标准的RCT文献，共743例RNS患者，通过利用Meta分析，为激素辅之以银杏叶提取物治疗RNS的临床效果提供了有效的医学支持。结果显示：激素辅助以银杏叶提取物治疗能明显提高PNS患者的临床效果：完全有效率、总有效率以及血清白蛋白较之无辅之以银杏叶提取物的治疗组高，24h尿蛋白改善明显。在安全性方面，关于恶心、呕吐等不良反应，实验与对照组的差异无统计学意义。由此可见，辅助以银杏叶提取物组的疗效好且不良反应少，是治疗小儿肾病综合征的理想辅物，值得更深一步研究与应用。

本Meta分析研究存在以下不足：质量评分量表Jadad显示，据标准采纳的文献，其质量相对较低，样本数据较少且缺少盲法、分配隐藏以及失访情况等的详细介绍，对研究的可信度产生了一小部分的负面影响。另外，采纳文献的随访时间相对不够长久，对激素辅助银杏叶提取物治疗小儿肾病综合征的临床效果及安全性可能出现偏倚。因此，尚需更多高质量的研究，使之银杏叶提取物辅助治疗小儿肾病综合征的临床效果得到更进一步的验证以及推广。