关于糖尿病视网膜病变的表观遗传学进展

吴青芸

[摘要] 糖尿病视网膜病变是目前全球第二大的致盲疾病，能够严重危害成年人的视力健康，表观遗传学作为环境和基因的作用中介，能够引起基因表达功能的变化而不改变基因序列，包括DNA甲基化、组蛋白修饰、非编码RNA等机制。有不少研究表明表观遗传学对于糖尿病视网膜病变有着重要的生理学意义，并且通过动物试验研究了具体的遗传靶点，有利于对糖尿病视网膜病变具体机制的理解。如果能够进一步深入研究，挖掘出更为准确具体的表观遗传学上的基因转录机制，将为糖尿病领域开辟新的纪元。

[关键词] 糖尿病视网膜病变;表观遗传;综述

[中图分类号] R587.1          [文献标识码] A          [文章编号] 1672-4062（2019）08（b）-0197-02

[Abstract] Diabetic retinopathy is the second largest blinding disease in the world， which can seriously harm the visual health of adults. Epigenetics acts as an intermediary between environment and genes， which can cause changes in gene expression function without changing gene sequences， including DNA methylation， histone modification， non-coding RNA and other mechanisms. Many studies have shown that epigenetics has important physiological significance for diabetic retinopathy， and specific genetic targets have been studied through animal experiments， which is conducive to the understanding of the specific mechanisms of diabetic retinopathy. If we can further study and dig out more accurate and specific epigenetic gene transcription mechanisms， it will open up a new era for diabetes.

[Key words] Diabetic retinopathy; Epigenetics; Review

根据世界卫生组织的调查研究，糖尿病患病人数不断增长，而糖尿病的微血管病变所引起的并发症是主要影响患者生活质量的因素。糖尿病视网膜病变，是能够严重威胁患者视力的并发症，被视为研究治疗的热点。世界上約有90%的糖尿病患者患有糖尿病视网膜病变，并且到2030年，患有能够威胁视力的眼病患者将从2011年的3 700多万达到5 600多万[1]。表观遗传学，包括DNA甲基化，组蛋白乙酰化，非编码RNA等，可以通过基因表达改变但基因序列不变而发挥作用，在糖尿病视网膜病变中占据了重要地位[2]。基于上述所述，积极探寻糖尿病视网膜病变的发病机制，寻找潜在的预防、诊断和治疗的新手段，十分迫切。

1  糖尿病视网膜病变概述

糖尿病视网膜病变是发达国家成年人致盲的主要原因，它的视力丧失可能继发于黄斑水肿，新生血管出血，视网膜脱离或新生血管性青光眼。众所周知，糖尿病的病程长，患者血糖控制差，高血压是导致视网膜病变的主要危险因素，但是某些患者血糖控制差，高血压控制不良，却并不会导致糖尿病视网膜病变的进一步发展，这说明遗传因素在糖尿病并发症的发展中有很重要的作用。

2  表观遗传学概述

表观遗传学是研究基因表达的遗传性改变（激活或者抑制基因），但却不改变DNA序列的一门科学。表观遗传在生活中十分常见自然，但是也可能受到多种因素的影响，如年龄，环境，生活方式，疾病等。由于DNA的进化是一个非常缓慢的过程，因此表观遗传学有着十分重要的生物学意义，它对基因组动态和灵活的可遗传修饰，使生物能够快速适应环境[3]。

表观遗传学至少包括3种机制，DNA甲基化，组蛋白修饰和非编码RNA，目前DNA甲基化是最为广泛研究和充分阐释的一种。

3  表观遗传在糖尿病视网膜病变中的作用

3.1  DNA甲基化的研究进展

Maghbooli等人[4]对患有2型糖尿病的患者进行病历对照研究发现，与不患有视网膜病变的患者相比，患有视网膜病变的患者基因组甲基化率明显提高，在这些患者中，DNA的甲基化状态揭示了其与视网膜病变的进展密切相关。糖尿病视网膜病变模型研究显示，DNA聚合酶γ的调控区域是一种在线粒体DNA中发挥重要作用的高甲基化的酶，并且由于CpG甲基化的增加，其表达减少，与调控区域的结合松散，进而导致了线粒体DNA的异常[5]。而线粒体的缺失或者变异会促进视网膜毛细血管细胞凋亡。Manish等人[6]进一步研究发现：机体具有“代谢记忆”现象，高血糖的持续存在不仅改变它们相关的基因表达，也增加了氧化应激。随着糖尿病病程的延长，线粒体DNA被破坏，编码电子传递链的线粒体基因也遭到破坏，加剧了自由基自我传播的恶性循环。而稳定的血糖则有利于减轻线粒体的损伤。

3.2  组蛋白修饰的研究进展

有學者用实验证明，高糖下培养出来的内皮细胞，启动子区域的组蛋白H3K9me3被抑制，导致组蛋白乙酰化酶的活性以及组蛋白乙酰化增加，导致染色体转录异常[7]。Zorrilla-Zubilete等人[8]发现糖尿病视网膜病变不仅仅是一个微血管病变，还是一个神经退行性病变。NAD依赖的组蛋白去乙酰化酶SIRT6——调控老化，能量代谢及神经退行性变，在其中参与了重要作用。

3.3  非编码RNA的研究进展

非编码RNA主要包括长链RNA和微小RNA等，微小RNA与信使RNA的3端结合，使信使RNA降解，从而抑制靶基因的表达。而长链非编码RNA通过与微小RNA的相互作用，改变基因表达。一系列的微小RNA会在病程中发生转变，例如糖尿病视网膜病变的实验模型解释了miR-126，miR-146a，miR-200b的下调以及血管内皮生长因子的上调，与纤维蛋白的产生有关，而早期miR-29b的上调则被认为与阻止视网膜神经节的细胞调往有关[9]。因此，非编码RNA参与调控了糖尿病视网膜病变的多个方面。

4  研究前景

表观遗传学具有可控性和可逆性的特点，为多种疾病的预防、诊断、治疗、和预后提供了新的方向。例如最新研究发现，乙酰化酶抑制剂可以通过调控记忆表达，为治疗糖尿病及乳腺癌，肺癌等疾病提供理论依据[10]。然而，对于糖尿病视网膜病变的表观遗传学的研究还只是冰山一角，进一步及早、准确地阐明表观遗传学机制与糖尿病视网膜病变的关系，具有重大的社会意义。

[参考文献]

[1]  Stewart MW. Diabetes and diabetic retinopathy： Overview of a worldwide epidemic[A]. In Duh E （ed.）. Diabetic Retino- pathy[M]. Lippincott Williams and Wilkins， 2017.

[2]  Al Aboud NM， Simpson B， Jialal I. Genetics， Epigenetic Mechanism[M]. FL： StatPearls Publishing， 2019.

[3]  Masoumeh Fardi，Saeed Solali，Majid Farshdousti Hagh.Epige- netic mechanisms as a new approach in cancer treatment：An updated review[J]. Genes &Diseases， 2018， 304-311.

[4]  Maghbooli Z， Hossein-Nezhad A， Larijani B，etal. Global DNA methylation as a possible biomarker for diabetic retinopathy[J]. Diabetes/Metabolism Research and Reviews， 2015， 31（2）： 183-189.

[5]  Tewari S， Zhong Q， Santos JM， et al. Mitochondria DNA replication and DNA methylation in the metabolic memory associated with continued progression of diabetic retinopathymetabolic memory and mtDNA[J]. Investigative Ophthalmology & Visual Science， 2012， 53（8）： 4881.

[6]  Manish M， Kowluru RA. The role of DNA methylation in the metabolic memory phenomenon associated with the continued progression of diabetic retinopathy[J]. Investigative Opthalmology & Visual Science， 2016， 57（13）： 5748-5757.

[7]  Vera V， Jessica R， Valentina B， et al. Abnormal DNA methylation induced by hyperglycemia reduces CXCR4 gene expression in CD34+ stem cells[J]. Journal of the American Heart Association， 2019，8（9）：e010012.

[8]  Zorrilla-Zubilete， María A， Yeste A， et al. Epigenetic control of early neurodegenerative events in diabetic retinopathy by the histone deacetylase SIRT6[J]. Journal of Neurochemistry， 2017.

[9]  Gong QY， Su GF. Roles of miRNAs and long noncoding RNAs in the progression of diabetic retinopathy[J]. Biosci Rep， 2017， 37（6）.

[10]  Liu W J， Cui Y， Ren W， et al. Epigenetic biomarker screening by FLIM-FRET for combination therapy in ER+ breast cancer[J]. Clinical Epigenetics， 2019（11）： 16.

（收稿日期：2019-05-18）