六种肾小球滤过率估算公式用于多发性骨髓瘤患者肾功能评估的一致性分析

胡 健,李 英,王晓琴*

(1西安交通大学第一附属医院检验科,西安 710061;2陕西省康复医院检验科;*通讯作者,E-mail:1493722680@qq.com)

多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)发病率占所有癌症的1%,占血液系统恶性肿瘤的10%[1]。MM临床表现多样,极易发生误诊或漏诊,因此患者被确诊时多已涉及多组织和脏器的受累[2]。在MM的并发症中,以身体重要组织器官的淀粉样变性最为严重,其中肾脏、心血管系统、肝脏和神经系统的淀粉样变将导致严重后果[3-5]。肾脏淀粉样变导致的慢性肾脏损伤和肾功能不全是MM患者致死的重要原因[6,7],因此临床早期发现MM相关肾损伤,并正确对患者进行肾功能的评估具有重要的临床意义。

目前,我国《多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识》推荐利用患者血清肌酐(serum creatinine,Scr)水平及肾小球滤过率(glomerular filtration rate,GFR)对MM继发肾病患者的肾功能进行评估[3]。然而准确测定GFR的试验操作繁琐,并且需要摄入放射性同位素,因此不适合于临床常规应用[8]。1990年美国肾脏病教育计划(National Kidney Disease Education Program,NKDEP)提出了著名的肾脏病膳食改善(Modification of Diet in Renal Disease,MDRD)公式[9],利用Scr水平评估患者的GFR估算值(estimated GFR,eGFR)。2006年,全国eGFR课题协作组对MDRD公式的参数进行了修订,提出了适用于中国人群的MDRD中国公式(MDRD-China,MDRD-C)[10]。2009年改善全球肾脏病预后组织(Kidney Disease: Improving Global Outcomes,KDIGO)临床应用指南也给出了基于Scr水平对患者GFR进行评估的慢性肾脏病流行病合作工作组(Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration,CKD-EPI)公式[11]。此后,还有学者尝试利用血清胱抑素C(cystatin C,CysC)水平对患者eGFR进行评估,其中较为著名的包括2012年KDIGO指南推荐的基于CysC的eGFR公式(CysC-KDIGO,CysC-K),基于Scr和CysC的联合公式(Cr-CysC-KDIGO,Cr-CysC)[12],以及国内学者于2013年提出的CysC中国简化公式(CysC-China,CysC-C)[13]。

本研究的目的在于系统评价以上6种eGFR公式用于MM患者肾功能评估的一致性,并探讨Scr、CysC、血清尿素(Sur)、尿酸(UA)、总钙(Ca)和血清游离轻链(free light chain,FLC)等标志物水平对以上公式计算结果的影响,进而初步筛选出更适合用于中国MM患者eGFR评估的公式。

1 资料与方法

1.1 研究对象

收集2017-01～2018-12间至西安交通大学第一附属医院就诊的多发性骨髓瘤患者,所有患者均符合MM诊断标准[2]。排除标准为:患有其他血液系统疾病、急性肾功能不全、慢性肾小球肾炎、肾病综合征、尿路感染、高血压性肾病、自身免疫性疾病所致肾功能不全、恶性肿瘤、内分泌代谢性疾病等基础疾病。

1.2 数据收集及计算

收集所有患者的年龄、性别、既往史、现病史及入院诊断等信息。所有患者清晨空腹用促凝管采集3-4 ml静脉血,排除乳糜血、标本溶血,分离血清,并于采血后4 h内经西门子BN Ⅱ特定蛋白分析仪及配套N Latex FLC试剂检测患者血清游离轻链FLC-κ及FLC-λ,并计算FLC-κ/λ比值及FLC-κ与λ间的差值(d-FLC);利用全自动生化分析仪测定患者Sur、Scr、血清UA、CysC和Ca水平。并利用如下公式计算患者eGFR:

①eGFRMDRD=186×Scr-1.154×Age-0.203×(0.742如果为女性);

②eGFRMDRD-C=175×Scr-1.234×Age-0.179×(0.79如果为女性);

③eGFRCKD-EPI=

141×(Scr/0.9)-0.411×0.993Age(男性,Scr≤0.9);

141×(Scr/0.9)-1.209×0.993Age(男性,Scr>0.9);

144×(Scr/0.7)-0.329×0.993Age(女性,Scr≤0.7);

144×(Scr/0.7)-1.209×0.993Age(女性,Scr>0.7);

④eGFRCysC-C=78.64×CysC-0.964;

⑤eGFRCysC-K=

133×(CysC/0.8)-0.499×0.996Age×(0.932如果为女性)(CysC≤0.8);

133×(CysC/0.8)-1.328×0.996Age×(0.932如果为女性)(CysC>0.8);

⑥eGFRCr-CysC=

135×(Scr/0.9)-0.207×(CysC/0.8)-0.375×0.995Age(男性,Scr≤0.9,CysC≤0.8);

135×(Scr/0.9)-0.207×(CysC/0.8)-0.711×0.995Age(男性,Scr≤0.9,CysC>0.8);

135×(Scr/0.9)-0.601×(CysC/0.8)-0.375×0.995Age(男性,Scr>0.9,CysC≤0.8);

135×(Scr/0.9)-0.601×(CysC/0.8)-0.711×0.995Age(男性,Scr>0.9,CysC>0.8);

130×(Scr/0.7)-0.248×(CysC/0.8)-0.375×0.995Age(女性,Scr≤0.7,CysC≤0.8);

130×(Scr/0.7)-0.248×(CysC/0.8)-0.711×0.995Age(女性,Scr≤0.7,CysC>0.8);

130×(Scr/0.7)-0.601×(CysC/0.8)-0.375×0.995Age(女性,Scr>0.7,CysC≤0.8);

130×(Scr/0.7)-0.601×(CysC/0.8)-0.711×0.995Age(女性,Scr>0.7,CysC>0.8)。

以上公式中各参数的单位如下:eGFR为ml/(min·1.73 m2);Scr为mg/dl;CysC为mg/L;年龄为岁。

患者的慢性肾病(chronic kidney disease,CKD)分期遵照KDIGO指南标准执行,其中:1期,eGFR≥90;2期,60≤eGFR<90;3期,30≤eGFR<60;4期,15≤eGFR<30;5期,eGFR<15 ml/(min·1.73 m2)。

1.3 统计方法

本研究的统计结果由SPSS19.0及Medcalc18.2软件分析得出,FLC数据的常用对数转换利用EXCEL 2016软件执行。数据的正态性由单一样本的Kolmogorov-Smirnov检验进行分析,偏态分布数据用百分位数表示,正态分布数据用均数±标准差表示。偏态数据的组间比较采用Mann-WhitneyU(独立样本)或Wilcoxon(配对样本)检验分析,数据间相关性采用Pearson或偏相关性分析。eGFR方程之间的一致性用Bland-Altman图评估,不同方程对患者CKD分期的一致性用线性加权κ检验分析,数据的分布差异用Box-whisker图评估。所有统计分析中,P<0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般资料

本研究共纳入多发性骨髓瘤患者372例,包括男性患者218例,女性患者154例。其中患者的一般资料见表1。纳入研究的所有数据均为偏态分布。各组数据中,仅Scr及UA水平在不同性别患者中的差异具有统计学意义(P<0.01)。其余包括年龄、Sur、CysC和Ca水平,以及各lgFLC值及eGFR值在不同性别患者间的分布差异均无统计学意义(P>0.05)。

此外,利用Pearson相关分析评估患者FLC与其他指标间的相关性(见表2),反映患者肾脏功能的Sur、Scr、CysC、UA和Ca指标与lgd-FLC的相关性均高于其他lgFLC值。6种公式计算得出的患者eGFR值与lgFLC-κ及lgd-FLC的相关性均高于lgFLC-λ及lgFLC-κ/λ。患者Sur、Scr和CysC水平及eGFRMDRD、eGFRMDRD-C、eGFRCysC-C、eGFRCysC-K和eGFRCr-CysC值与lgFLC-κ/λ无显著相关性(P>0.05)。表明lgd-FLC水平与患者肾功能状况具有较为紧密的关系,而lgFLC-κ/λ水平与患者肾功能的相关性较弱。

表1 患者的基本临床资料

Table 1 Clinical characteristics of the patients

指标男性(n=218) 女性(n=154) ZP年龄 62(55,69) 62(53,70)0.3030.762Sur(mmol/L)5.91(4.39,8.94) 5.55(4.10,8.25)1.4270.154Scr(μmol/L) 74(60,132) 61(46,99)4.5560.000CysC(mg/L)1.33(1.00,2.04) 1.29(0.99,2.16)0.3940.694UA(mmol/L) 323(256,413) 284(210,374)3.2640.001Ca(mmol/L)2.09(1.99,2.21) 2.10(1.98,2.24)-0.4540.650FLC-κ(mg/L)22.3(11.4,74.6) 25.0(13.3,78.4)-0.6870.492FLC-λ(mg/L)55.6(24.9,212.0) 53.8(21.3,353.0)-0.0180.986FLC-κ/λ0.59(0.07,1.60) 0.57(0.04,2.93)-0.0560.956d-FLC(mg/L)89.8(15.4,710.4)106.0(19.2,598.9)-0.4880.625eGFRCKD-EPI[ml/(min·1.73 m2)] 93(49,104) 90(54,104)0.4170.677eGFRMDRD[ml/(min·1.73 m2)] 100(51,128) 90(53,128)0.3480.727eGFRMDRD-C[ml/(min·1.73 m2)] 106(51,136) 103(58,149)-1.0110.312eGFRCysC-C[ml/(min·1.73 m2)] 60(40,79) 63(37,79)-0.3940.694eGFRCysC-K[ml/(min·1.73 m2)] 53(31,79) 53(26,75)0.6090.542eGFRCr-CysC[ml/(min·1.73 m2)] 71(36,91) 65(34,89)0.6780.498

表2 患者FLC与其他指标间的相关性

Table 2 Correlation between FLC and other indices

指标 lgFLC-κlgFLC-λlgFLC-κ/λlgd-FLCrPrPrPrP Sur0.3050.0000.2660.0000.0370.4810.3440.000Scr0.3900.0000.2960.0000.0740.1560.4130.000CysC0.3740.0000.2930.0000.0640.2620.3750.000UA0.0810.1230.2580.000-0.1050.0450.3850.000Ca0.2080.0000.0170.7460.1260.0180.2740.000eGFRCKD-EPI-0.4250.000-0.2800.000-0.1070.040-0.3970.000eGFRMDRD-0.3740.000-0.2610.000-0.0840.104-0.3530.000eGFRMDRD-C-0.3670.000-0.2560.000-0.0830.111-0.3440.000eGFRCysC-C-0.3290.000-0.2100.000-0.0850.132-0.3360.000eGFRCysC-K-0.3570.000-0.2110.000-0.1020.070-0.3490.000eGFRCr-CysC-0.3940.000-0.2440.000-0.1060.060-0.3770.000

2.2 不同公式eGFR值间的一致性比较

2012版KDIGO指南及我国《多发性骨髓瘤肾损伤诊治专家共识》均推荐CKD-EPI公式为对患者肾功能进行评估及CKD分期的首选公式,因此本研究均以CKD-EPI公式作为基准,利用其他公式与CKD-EPI公式进行比较,进而分析不同公式间的差异及一致性。利用Bland-Altman图对各公式计算得出的eGFR值进行比较的结果表明,MDRD和MDRD-C公式得出的eGFR值与CKD-EPI公式相比偏高,而CysC-C、CysC-K和Cr-CysC公式的eGFR值与CKD-EPI公式相比偏低(见图1);6个公式中,MDRD-C的GFR估测值最高[与CKD-EPI平均偏差23.0 ml/(min·1.73 m2)],而CysC-K的GFR估测值最低[与CKD-EPI平均偏差-21.1 ml/(min·1.73 m2)]。此外,Cr-CysC与CKD-EPI公式间的平均偏差及SD最小,分别为-11.9，13.1 ml/(min·1.73 m2);而MDRD-C及CKD-EPI公式间的平均偏差及SD最大,分别为23.0,28.8 ml/(min·1.73 m2)。另外,当患者的eGFR<100 ml/(min·1.73 m2)时,MDRD及MDRD-C公式的eGFR与CKD-EPI高度一致,但当eGFR>100 ml/(min·1.73 m2)时,MDRD及MDRD-C公式的eGFR高于CKD-EPI的趋势随eGFR值的增大而增大;当患者的eGFR值趋近于60-90 ml/(min·1.73 m2)时,CysC-C、CysC-K和Cr-CysC公式与CKD-EPI相比,其eGFR值偏低的趋势较大。

图中水平实线表示偏差的均值,水平虚线表示95%的一致性限制图1 CKD-EPI与其他5种公式eGFR值间的Bland-Altman图Figure 1 Bland-Altman plots for the differences between CKD-EPI and the other 5 equations

2.3 不同公式对患者CKD分期的一致性比较

进一步利用交叉表及线性加权κ一致性检验分析CKD-EPI与其他5种公式对患者CKD分期的一致性(见表3),结果表明MDRD及MDRD-C公式对患者的肾病分期与CKD-EPI的一致性极高,加权κ值分别为0.955及0.933(均P<0.001),且372例患者中分别有349例(93.8%)及338例(90.9%)患者的分期与CKD-EPI公式一致。然而对CKD-EPI公式分为CKD2期的患者而言(共74例),MDRD及MDRD-C公式分别将其中14.9%及32.4%的患者分为CKD1期。

Cr-CysC与CKD-EPI公式对患者CKD分期的一致性较好,加权κ值为0.719(P<0.001),且314例患者中有182例(58.0%)患者的分期与CKD-EPI公式一致。然而相比CKD-EPI,Cr-CysC公式倾向于将患者分为较高的CKD分期,共有129例(41.1%)患者的分期高于CKD-EPI公式,而仅有3例(0.9%)患者的分期低于CKD-EPI公式。

CysC-C及CysC-K与CKD-EPI公式对患者CKD分期的一致性中等,加权κ值分别为0.477及0.533(均P<0.001)。314例患者中分别有103例(32.8%)及124例(39.5%)患者的分期与CKD-EPI公式一致。相比CKD-EPI,CysC-K公式更倾向于将患者分为较高的CKD分期,共有181例(57.6%)患者的分期高于CKD-EPI公式,而仅有9例(2.9%)患者的分期低于CKD-EPI公式。CysC-C与CKD-EPI公式相比,对于CKD-EPI分为1-3期的患者,CysC-C公式更倾向于将其分为较高的分期;但对于CKD-EPI分为4期的患者,CysC-C公式却倾向于将其分为较低的分期,20例患者中有11例(55.0%)患者的分期低于CKD-EPI分期。

表3 不同公式对患者CKD分期的一致性比较

Table 3 Agreement of different equations for staging of chronic kidney disease

公式 CKD-EPIS1S2S3S4S5加权κPMDRD0.9550.000 S1191(98.5) 11(14.9)0(0.0)0(0.0)0(0.0) S23(1.5)61(82.4)3(7.5)0(0.0)0(0.0) S30(0.0)2(2.7)37(92.5)0(0.0)0(0.0) S40(0.0)0(0.0)0(0.0) 25(100.0) 4(10.3) S50(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)35(89.7)MDRD-C0.9330.000 S1194(100) 24(32.4)0(0.0)0(0.0)0(0.0) S20(0.0)50(67.6) 6(15.0)0(0.0)0(0.0) S30(0.0)0(0.0)34(85.0)1(4.0)0(0.0) S40(0.0)0(0.0)0(0.0)24(96.0)3(7.7) S50(0.0)0(0.0)0(0.0)0(0.0)36(92.3)CysC-C0.4770.000 S141(25.6)1(1.7)0(0.0)0(0.0)0(0.0) S298(61.3)20(33.9)3(8.3)0(0.0)0(0.0) S321(13.1)35(59.3)29(80.6)11(55.0)1(2.6) S40(0.0)3(5.1) 4(11.1) 7(35.0)32(82.1) S50(0.0)0(0.0)0(0.0) 2(10.0) 6(15.4)CysC-K0.5330.000 S150(31.3)1(1.7)0(0.0)0(0.0)0(0.0) S272(45.0)13(22.0)1(2.8)0(0.0)0(0.0) S338(23.8)38(64.4)17(47.2) 2(10.0)0(0.0) S40(0.0) 7(11.9)17(47.2)10(50.0) 5(12.8) S50(0.0)0(0.0)1(2.8) 8(40.0)34(87.2)Cr-CysC0.7190.000 S178(48.8)1(1.7)0(0.0)0(0.0)0(0.0) S280(50.0)22(37.3)0(0.0)0(0.0)0(0.0) S32(1.3)36(61.0)29(80.6)1(5.0)0(0.0) S40(0.0)0(0.0) 7(19.4)15(75.0)1(2.6) S50(0.0)0(0.0)0(0.0) 4(20.0)38(97.4)

下划线标识出CKD分期在不同公式间相互符合的患者

2.4 不同公式eGFR值在不同肾病分期(CKD-EPI分期)患者中的分布趋势比较

进一步利用Box-whisker箱图分析6种公式在不同肾病分期患者中的分布趋势(见图2),结果表明,对于CKD-EPI公式分为CKD 1-2期的患者,MDRD-C公式计算得出的eGFR值最高,其次分别为MDRD、CKD-EPI及Cr-CysC公式,CysC-C及CysC-K公式的eGFR值最低;各公式eGFR值间两两比较均P<0.001。对于CKD-EPI分为CKD 3期的患者,MDRD-C公式的eGFR值依然最高,其次分别为MDRD、CKD-EPI、CysC-C及Cr-CysC公式,CysC-K公式的eGFR值最低;CKD-EPI与MDRD间比较P<0.01,其余各公式eGFR值间两两比较P<0.001。然而对于CKD-EPI分为CKD 4-5期的患者,CysC-C公式的eGFR值最高;4期患者MDRD与MDRD-C间比较P>0.05,其余各公式eGFR值间两两比较均P<0.001,5期患者各公式eGFR值间两两比较均P<0.001。

2.5 本研究纳入指标对eGFR计算值的影响

为了评估性别、年龄、Sur、Scr、CysC、UA、Ca、FLC等其他指标对eGFR公式计算结果的影响,本研究进一步分析了上述指标与不同公式eGFR差值(Δ)间的相关性(见表4-8)。

患者的CKD分期依据CKD-EPI公式划分;A. CKD-EPI公式;B. MDRD公式;C. MDRD-C公式;D. CysC-C公式;E. CysC-K公式;F. Cr-CysC公式;IQR:四分位数间距图2 不同公式eGFR值在不同肾病分期患者间的Box-whisker箱图Figure 2 Box-whisker plots for different eGFR values in patients with various CKD stages

表4 eGFRMDRD和eGFRCKD-EPI间的差值(Δ)与不同指标之间的Pearson相关性及偏相关性

Table 4 Pearson correlations and partial correlations of difference between eGFRMDRDand eGFRCKD-EPIwith other parameters

项目 Δ(MDRD,CKD-EPI)RPearsonPR偏相关R2偏相关P性别-0.0100.854-0.0900.81%0.122年龄0.0840.1050.136∗1.85%0.019Sur-0.3320.000-0.0070.00%0.904Scr-0.7510.0000.0000.00%0.997CysC-0.3740.000-0.1562.43%0.007UA-0.3770.000-0.2626.86%0.000Ca-0.1780.001-0.0280.08%0.631lgFLC-κ-0.1740.001-0.0060.00%0.921lgFLC-λ-0.1520.003-0.0060.00%0.921lgFLC-κ/λ0.0210.6880.0060.00%0.923lgd-FLC-0.1730.0010.1712.92%0.003

表5 eGFRMDRD-C和eGFRCKD-EPI间的差值(Δ)与不同指标之间的Pearson相关性及偏相关性

Table 5 Pearson correlations and partial correlations of difference between eGFRMDRD-Cand eGFRCKD-EPIwith other parameters

项目 Δ(MDRD-C,CKD-EPI)RPearsonPR偏相关R2偏相关P性别0.1360.0090.0740.55%0.203年龄0.0540.3030.1181.39%0.042Sur-0.3800.000-0.0160.03%0.786Scr-0.4040.000-0.0040.00%0.943CysC-0.4490.000-0.1913.65%0.001UA-0.4290.000-0.2767.62%0.000Ca-0.1960.000-0.0330.11%0.578lgFLC-κ-0.2120.000-0.0180.03%0.757lgFLC-λ-0.1700.001-0.0180.03%0.757lgFLC-κ/λ-0.0340.5080.0180.03%0.762lgd-FLC-0.2030.0000.1813.28%0.002

表6 eGFRCysC-C和eGFRCKD-EPI间的差值(Δ)与不同指标之间的Pearson相关性及偏相关性

Table 6 Pearson correlations and partial correlations of difference between eGFRCysC-Cand eGFRCKD-EPIwith other parameters

项目 Δ(CysC-C,CKD-EPI)RPearsonPR偏相关R2偏相关P性别0.1650.0030.2315.34%0.000年龄0.2170.0000.1702.89%0.003Sur0.3910.0000.0020.00%0.975Scr0.4760.0000.34912.18%0.000CysC0.3240.000-0.2536.40%0.000UA0.2170.0000.1261.59%0.030Ca0.1390.0140.0780.61%0.184lgFLC-κ0.2280.0000.0760.58%0.192lgFLC-λ0.1630.004-0.0760.58%0.193lgFLC-κ/λ0.0480.396-0.0740.55%0.203lgd-FLC0.1870.001-0.1793.20%0.002

表7 eGFRCysC-K和eGFRCKD-EPI间的差值(Δ)与不同指标与间的Pearson相关性及偏相关性

Table 7 Pearson correlations and partial correlations of difference between eGFRCysC-Kand eGFRCKD-EPIwith other parameters

项目 Δ(CysC-K,CKD-EPI)RPearsonPR偏相关R2偏相关P性别0.0640.2600.1051.10%0.073年龄0.0820.1460.0130.02%0.823Sur0.3690.0000.0110.01%0.853Scr0.4790.0000.39315.44%0.000CysC0.2850.000-0.2908.41%0.000UA-0.1800.0020.0530.28%0.364Ca-0.1500.0080.1031.06%0.077lgFLC-κ0.1910.0010.0730.53%0.214lgFLC-λ0.1670.003-0.0730.53%0.214lgFLC-κ/λ0.0220.698-0.0710.50%0.227lgd-FLC0.1670.003-0.1763.10%0.002

表8 eGFRCr-CysC和eGFRCKD-EPI间的差值(Δ)与不同指标之间的Pearson相关性及偏相关性

Table 8 Pearson correlations and partial correlations of difference between eGFRCr-CysCand eGFRCKD-EPIwith other parameters

项目 Δ(Cr-CysC,CKD-EPI)RPearsonPR偏相关R2偏相关P性别0.0860.1300.1181.39%0.044年龄0.0690.2200.0200.04%0.736Sur0.2850.0000.0050.00%0.929Scr0.3860.0000.38014.44%0.000CysC-0.1780.001-0.32110.30%0.000UA0.0990.083-0.0080.01%0.891Ca0.1120.0490.0910.83%0.117lgFLC-κ0.1420.0120.0620.38%0.290lgFLC-λ0.1400.013-0.0620.38%0.291lgFLC-κ/λ0.0060.912-0.0600.36%0.302lgd-FLC0.1260.025-0.1492.22%0.010

Pearson相关分析表明:MDRD、MDRD-C、CysC-C、CysC-K、Cr-CysC与CKD-EPI公式的差值与上述指标中除lgFLC-κ/λ外的大部分指标均不同程度相关。然而偏相关分析表明,UA、lgd-FLC、CysC(P<0.01)及年龄(P<0.05)与Δ(MDRD,CKD-EPI)和Δ(MDRD-C,CKD-EPI)显著相关;Scr、CysC、性别、lgd-FLC、年龄(P<0.01)及UA(P<0.05)与Δ(CysC-C,CKD-EPI)显著相关;Scr、CysC、lgd-FLC(P<0.01)与Δ(CysC-K,CKD-EPI)显著相关;Scr、CysC(P<0.01)及lgd-FLC、性别(P<0.05)与Δ(Cr-CysC,CKD-EPI)显著相关。对CysC-C与CKD-EPI公式间一致性存在影响的偏相关因素较多。此外,对MDRD、MDRD-C公式与CKD-EPI公式间一致性影响最大的偏相关因素为UA,其偏相关R2分别为6.86%及7.62%;对CysC-C、CysC-K和Cr-CysC公式与CKD-EPI公式间一致性影响最大的偏相关因素为Scr和CysC,其偏相关R2分别为Scr:12.18%,15.44%和14.44%;CysC:6.40%,8.41%和10.30%。另外,在FLC指标中,仅lgd-FLC对MDRD、MDRD-C、CysC-C、CysC-K和Cr-CysC公式与CKD-EPI公式间的一致性存在显著影响,偏相关R2分别为2.92%,3.28%,3.20%,3.10%和2.22%。

3 讨论

MM导致患者发生肾脏损害的主要机制在于骨髓瘤细胞合成包括FLC在内的异常单克隆免疫球蛋白轻链在肾脏大量沉积,造成肾小管阻塞,肾脏淀粉样变性[14];此外,骨髓瘤导致患者继发的高Ca血症及高UA血症也可造成肾小管及肾髓质的损害[15-17]。上述因素共同作用,最终将导致患者肾单位大量丢失,GFR下降,使患者进入CKD病程。因此MM继发肾损伤的诊断、分期、治疗及预后判断不仅与FLC、UA及Ca等导致肾损伤的因素直接相关,准确评估患者的现有肾功能(GFR)也具有极为重要的意义。临床上可用于评估GFR的估算公式很多,既有基于单一Scr指标的CKD-EPI、MDRD及MDRD-C等公式,也有基于单一CysC指标的CysC-C及CysC-K等公式,还有同时纳入Scr及CysC的Cr-CysC公式。目前国内少有研究关注不同公式对MM患者GFR评估结果的一致性。

本研究中,尽管纳入的3种基于Scr的公式对CKD 3-5期MM患者GFR值的估算显示出极高的一致性(见图1,表3),然而MDRD和MDRD-C公式相比其他公式更可能高估CKD 1-2期患者的eGFR值:MDRD及MDRD-C公式不仅对这些早期患者给出了最高的eGFR值(见图1,2),而且还倾向于将其划分为较低的CKD分期(见表3)。这一结果与其他很多国内外研究结论一致,即MDRD及MDRD-C公式均以CKD患者作为对象建立,因此对肾功能正常患者GFR的估算存在误差[11,18-20]。值得注意的是,MDRD-C公式是全国eGFR课题协作组对MDRD公式进行修订而提出的更适用于中国人群的eGFR公式。在本研究中,相比其他两个Scr公式,MDRD-C公式反而更容易造成CKD 1-2期MM患者eGFR值的高估(见图1,2,表3)。除上述公式外,本研究中纳入的2种基于CysC的公式对CKD 1-3期MM患者给出了较3种Scr公式低的eGFR值(见图1,2),且倾向于将这些患者划分为较高的CKD分期(见表3)。这充分体现了CysC作为一种高灵敏度的早期肾损伤标志物在GFR评估中的优势[21,22]。然而,对于CKD 4-5期的患者,CysC-C公式对eGFR的计算却出现了偏差:其不仅对这些晚期CKD患者给出了高于其他所有公式的eGFR值(见图2),而且还将他们中的多数划分到了较低的CKD分期(见表3),进而可能延误这些患者透析治疗的时机。这一结果与国内其他关于CysC-C公式的报道不符[13],可能由于本研究涉及的MM相关肾病患者与其涉及的患者群体不同质而导致。CysC-K公式对CDK 4-5期患者eGFR值的估算并未出现与CysC-C公式类似的偏差(见图2,表3),原因可能是其纳入了性别、年龄和CysC分段等参数,因此相比参数设置过于简单的CysC公式能够更加准确地反映晚期CKD患者的GFR水平。与CysC-K公式相似,本研究纳入的Cr-CysC公式对CKD 1-4期患者同样给出了较Scr公式低的GFR估算值(见图1,2),且也倾向于将上述患者划分为较高的CKD分期(见表3),灵敏度高于Scr公式。但是相比CysC-K公式,Cr-CysC与CKD-EPI公式间的一致性更好:不仅在所有公式中与CKD-EPI公式的平均偏差及SD最低(见图1),而且对患者CKD分期的κ一致性高于CysC-K公式。因此Cr-CysC公式低估患者GFR值并造成过度治疗的可能性小于CysC-K公式。这一结果与既往的一项权威研究一致,Cr-CysC公式用于CKD患者的GFR评估具有较高的推荐价值[23]。

除上述公式间的一致性分析外,本研究还对患者的年龄、性别、FLC、UA、Ca、Sur、Scr及CysC等与患者肾功能密切相关的指标对不同公式eGFR值计算结果的影响进行了评估。由于FLC是造成患者肾损伤的关键诱因,因此本研究首先评估了不同FLC指标与患者肾功能指标间的相关性。结果表明,lgd-FLC与UA、Scr、CysC等肾功能指标间的相关性最高,lgFLC-κ与患者eGFR值间的相关性最高,而lgFLC-κ/λ这一文献报道的与MM患者病情密切相关的指标[24]却与Scr、CysC、eGFR等指标间的相关性较低或不相关(见表2)。这一结果与本研究前期研究报道的结果一致[25],其中的原因仍值得进一步探讨。此外,本研究的相关分析进一步表明,在各FLC指标中仅lgd-FLC对MDRD、MDRD-C、CysC-C、CysC-K和Cr-CysC公式与CKD-EPI公式间的差值显著偏相关(见表4)。说明d-FLC是对eGFR计算结果影响最大的FLC指标。因此在设计或优化MM患者专用的GFR估算公式时可考虑纳入d-FLC的参数设置。除FLC指标之外,本研究还发现,UA是影响3种Scr公式间一致性的的关键指标,其与Δ(MDRD,CKD-EPI)及Δ(MDRD-C,CKD-EPI)间的偏相关R2高于CysC和Scr(见表4)。这一结果与近期报道的一项关于老年人的研究结果一致[19]。其原因可能在于MM患者往往继发高UA血症,导致肾功能的进一步恶化,进而影响Scr公式对患者GFR值的估算。因此可考虑在设计MM患者专用的Scr公式时加入UA参数。除上述结果外,相关分析还提示,与Δ(CysC-C,CKD-EPI)偏相关的因素最多,这也进一步说明CysC-C公式可能因参数设置过于简单而存在较多缺陷。

综上所述,Cr-CysC公式对MM患者GFR的估算值与目前指南推荐的CKD-EPI公式接近,且灵敏度更高。因此对肾功能并未严重受损的早期患者,可考虑优先使用Cr-CysC公式进行肾功能评估。而对MM已继发中晚期CKD的患者,不推荐使用CysC-C公式进行eGFR的计算。