低钠血症对射血分数保留的心力衰竭住院患者预后的预测价值

吕洋波， 潘 新， 胡小露， 许 冲， 徐亚伟，徐大春

(1. 同济大学附属第十人民医院心血管内科，上海 200072; 2. 同济大学附属第十人民医院老年病科，上海 200072； 3. 上海市宝山区罗店医院心内科，上海 201908)

心力衰竭(心衰)是各种心脏疾病的严重表现或晚期阶段，死亡率和再住院率居高不下[1]。流行病学研究显示，射血分数保留的心衰(heart failure with preserved ejection fraction， HFpEF)占心衰患者的40%～70%，且相对射血分数下降的心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)有逐年增加趋势[2]。低钠血症是HFrEF死亡及再住院率的重要的预测因子，但对于HFpEF缺乏证据[3]。目前，国内缺乏对于低钠血症与HFpEF预后的临床研究。为此，本研究通过注册名为“DRAGON-HF(NCT03727828)”的前瞻性临床研究，入选单一心脏中心住院心衰患者，探索低钠血症的临床特点及其对射血分数保留类型心衰患者预后的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

共收集2017年7月—2018年12月在同济大学附属第十人民医院心内科病房诊断为心衰的患者672例。入选标准： (1) 年龄≥18岁；(2) HFpEF定义为住院心脏彩超提示左心室射血分数(LVEF)值≥50%，且NT-proBNP>300pg/mL；(3) 慢性心衰以Framingham标准为依据，按纽约心脏病学会(NYHA)标准将心功能分为Ⅱ～Ⅳ级。排除标准： (1) 入院时无血钠值者；(2) 入院时伴有严重创伤、感染、近期手术；(3) 严重肝肾功能不全及其他系统严重发病。

1.2 研究方法

以患者入院时血清Na+<135mmol/L定义为低钠血症，并据此将入院心衰患者分为低钠血症组及非低钠血症组。统计低钠血症的发生率。收集两组人群的一般资料、疾病史、重要实验室检查结果、心脏彩超参数、临床用药情况，比较两组之间的差异性，并通过逻辑回归分析低钠血症的相关性因素，通过生存分析评估低钠血症在单因素及多因素层面对临床预后的影响。主要终点为出院后死亡率及再住院率。存活患者随访6～24个月或至其死亡。相关终点事件记录来自电话随访或病历系统。

1.3 统计学方法

2 结 果

2.1 基线数据特征

本研究共录入318例(占所有心衰比例为47%)HFpEF患者，平均年龄(73.61±11.04)岁，男性占比53.1%；血清钠浓度127～152mmol/L，平均(141.36±4.32)mmol/L，中位数142mmol/L。低钠血症(Na+<135mmol/L)患者共32例(10.06%)，按是否低钠血症分组的基线数据见表1。结果可见两组数据在性别、年龄、BMI、eGFR、病史及用药比例无明显区别；低钠血症组具有更低的收缩压、更高的血清总胆红素及NT-proBNP，心功能Ⅳ级患者比例更高。

表1 不同血清钠浓度分组的基线数据特征

1mmHg=0.133kPa

2.2 低钠血症的相关因素分析

平均随访23±3.65个月，共32例发生死亡(10.1%)。低钠血症组的全因死亡率及再住院率均明显高于非低钠血症组(分别为21.9%vs8.7%，75%vs21.7%，P均<0.05)；单因素Logistic回归分析NYHA心功能4级、收缩压、结合胆红素及总胆红素、四分位转化的BNP水平与低钠血症明显相关，多因素Logistic回归分析提示则提示NYHA心功能4级、收缩压下降、结合胆红素增高及β受体阻滞剂的应用与低钠血症明显相关(表2)。

表2 低钠血症的预测因子

2.3 Kaplan-Meler生存分析

Kaplan-Meler生存分析提示低钠血症组较正常组，无论是出院早期及较长时间后，均具有更高的全因死亡率及再入院率(Breslow及Log Rank比较P≤0.01)，见图1及图2。同时KM生存分析发现入院时NT-proBNP水平、NYHA分级、是否服用螺内酯与预后也具有显著相关性(P<0.05)。

图1 Kaplan-Meier生存曲线分析低钠血症 与HFpEF全因死亡率的关系Fig.1 Kaplan-Meier survival curve analysis of the relationship between hyponatremia and all-cause mortality in HFpEF patients

图2 Kaplan-Meier生存曲线分析低钠血症 与HFpEF再入院率的关系Fig.2 Kaplan-Meier survival curve analysis of the relationship between hyponatremia and readmission rate in HFpEF patients

2.4 Cox比例风险回归模型生存分析

通过多因素Cox比例风险回归模型分析全因死亡的相关因素，结果提示入院时合并低钠血症是HFpEF存活出院患者全因死亡率独立预测因素(HR=2.874,95%CI： 1.24～6.65，P=0.014)，在校正协变量NT-proBNP、NYHA分级、螺内酯用药后，上述结果仍成立(HR=2.55,95%CI： 1.10～5.91，P=0.03)，见表3。

表3 Cox比例风险回归模型分析结果

3 讨 论

本前瞻性单中心研究发现低钠血症是HFpEF住院患者较为常见的一种并发症，同时血清Na+浓度与HFpEF患者的预后具有显著的相关性。随访发现入院时低钠血症者总死亡率和再住院率较非低钠血症者均明显增高。这一结论与许多研究结论相似[4-5]。在基线水平，通过回归分析，低钠血症患者入院收缩压水平更低，并具有更高的血清总胆红素及结合胆红素水平等特点。其中，严重的心功能不全(NYHA Ⅳ级)是低钠血症较为显著的危险因素(HR=15,95%CI： 3.76～59.79，P<0.001),这可能是由于严重心衰患者往往使用更大剂量的袢利尿剂，同时容易合并纳差，最终容易导致摄入不足同时排泄增加所致[5]。

既往研究表明，HFpEF患者多见于老年女性，且通常伴有多种并发症[6-7]。其中，低钠血症在HFpEF患者中较常见。本研究所有心衰患者低钠血症发病率约为11.5%，这一结果低于早期研究(20%～30%)，如OPTIME-CHF(27%)[4]、ACTIV-in-CHF(21%)[8]。这可能与本研究所入选的患者中缺血性心肌病比例较高相关，因为这类患者往往袢利尿剂使用比例较低。但HFpEF患者中低钠血症仍然达到10%，与其他大型研究结果相似[9]。上述数据表明，HFpEF相对其他类型心衰患者，具有更多的并发症，其中低钠血症可能更为常见，将来应进一步扩大样本量进行论证。

低钠血症为何能增加心衰患者的再入院率及全因死亡率，可能与多种因素相关。(1) 心衰发病机制与神经内分泌系统的激活密切相关，而低钠血症可直接激活交感神经系统以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统并增加精氨酸加压素的释放[10]。这一结果会导致心率增快、血管收缩，并且因肾脏集合管对水的重吸收导致容量负荷增加。这些代偿机制早期纠正失血和低心输出量；但是，持续激活则可通过多种生物学机制导致心力衰竭恶化，包括增加后负荷和心肌耗氧量，以及促进心肌细胞丢失和纤维化[11]。(2) 心衰的严重程度可用NT-proBNP反映，而BNP可作用于肾脏，抑制肾素及醛固酮的释放，增加尿钠的排泄，容易导致低钠血症[12]。上述研究分析表明低钠血症参与了心衰的病理生理进程，可反映心衰的严重程度，但血清Na+浓度是否可作为心衰治疗的干预因素，则有待进一步探索。部分研究按血清钠数值的不同区间进行队列研究，发现血清钠浓度与心衰患者死亡率呈U型相关，即低钠血症及高钠血症均预示更高的死亡率[13]。多个研究也证实新型保钠利尿剂托伐普坦虽然减轻了容量负荷，改善了心衰患者症状，但却不减少全因死亡率[14]。因此，本研究认为低钠血症参与了心衰的发展过程，可作为HFpEF不良预后的独立预测因子，但是单纯纠正低钠血症并不能改善心衰患者的预后。

总之，本研究发现低钠血症是HFpEF的一种常见并发症，同时也是其预后的独立的危险因素，且相对其他新型预测因子[15],测定方便，费用低廉，可作为重要的参考因素，指导临床医师识别高危HFpEF患者，并进行提前干预，具有重要意义。