血清同型半胱氨酸、超敏C反应蛋白与脑梗死复发的相关性分析

闫俊强　冯玉凤　黄家瑞　刘安然　张育德

[摘要] 目的 分析血清同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平与脑梗死复发的相关性，为减少脑梗死的复发寻找新的思路及方法。 方法 前瞻性连续纳入2017年1～10月河南科技大学第一附属医院初发急性腦梗死住院患者200例，所有患者随访1年，排除2例死亡，2例失访，共计196例患者纳入研究，按首次发作后是否复发，分为复发组及未复发组。依据复发组脑梗死病情演变情况分为进展组及非进展组，记录患者脑梗死初发时的一般资料如性别、年龄、吸烟史、嗜酒史等;临床资料如原发性高血压病、2型糖尿病、冠心病史等;实验室检查结果如hs-CRP、血糖、尿酸（UA）、低密度脂蛋白（LDL）、肌酐（CRE）、Hcy等。分析影响初发脑梗死患者脑梗死复发及进展的危险因素。 结果 复发组与非复发组比较，两组之间脑梗死初发时的血清Hcy、hs-CRP、LDL、UA、CRE、高血压病、糖尿病均有显著性差异（P<0.05）。将影响复发的因素代入多因素分析得出Hcy、hs-CRP、高血压、糖尿病是影响初发脑梗死复发的独立危险因素。复发组中进展组与非进展组比较，两组之间血清Hcy、hs-CRP、UA、LDL有显著性差异（P<0.05）。将影响进展的因素进行多因素分析得出Hcy、hs-CRP是影响复发脑梗死病情进展的独立危险因素。 结论 同型半胱氨酸和超敏C反应蛋白可能是脑梗死复发和进展的独立危险因素，降低同型半胱氨酸和hs-CRP水平可能对脑梗死复发有益。

[关键词] 脑梗死复发;同型半胱氨酸;超敏C反应蛋白

[中图分类号] R743.3          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-9701（2019）22-0026-05

[Abstract] Objective To analyze the relationship between serum homocysteine（Hcy） and high-sensitivity C-reactive protein（hs-CRP） levels and recurrence of cerebral infarction， and to find new ideas and methods for reducing the recurrence of cerebral infarction. Methods 200 patients with sudden attack of acute cerebral infarction who were hospitalized in the First Affiliated Hospital of Henan University of Science and Technology from January to October 2017 were prospectively and continuously enrolled. All patients were followed up for one year， 2 deceased patients were excluded， and 2 patients were lost to follow-up.A total of 196 patients were included in the study. According to recurrence or no recurrence after the first attack， they were divided into recurrence group and non-recurrence group. According to the evolution of cerebral infarction in the recurrence group， the patients were divided into the progression group and the non-progression group. The general information such as gender， age， smoking history， and alcohol abuse history were recorded during the first attack of cerebral infarction; clinical data such as essential hypertension， type 2 diabetes， and history of coronary heart disease were recorded; laboratory findings such as hs-CRP， blood glucose， uric acid （UA）， low density lipoprotein （LDL）， creatinine （CRE）， and Hcy were recorded. The risk factors affecting the recurrence and progression of cerebral infarction in patients with first attack of cerebral infarction were analyzed. Results There were significant differences in serum Hcy， hs-CRP， LDL， UA， CRE， hypertension and diabetes between the recurrence group and the non-recurrence group during the first attack of cerebral infarction（P<0.05）. The factors affecting recurrence were substituted into multivariate analysis， showing that Hcy， hs-CRP， hypertension， and diabetes were independent risk factors for recurrence of cerebral infarction after its first attack. There were significant differences in serum Hcy， hs-CRP， UA and LDL between the progression group and the non-progression group （P<0.05）. Multivariate analysis of factors affecting progression showed that Hcy and hs-CRP were independent risk factors for the progression of recurrent cerebral infarction. Conclusion Homocysteine and high-sensitivity C-reactive protein may be independent risk factors for recurrence and progression of cerebral infarction. Decreased homocysteine and hs-CRP levels may be beneficial to the recurrence of cerebral infarction.

[Key words] Recurrence of cerebral infarction; Homocysteine （Hcy）; High-sensitivity C-reactive protein （hs-CRP）

脑梗死是由于各种原因所致的脑部血液循环障碍，导致脑组织细胞缺血、缺氧性坏死，出现相应的神经功能缺损症状和体征，是病死率最高的神经系统类疾病，是目前引发成年患者残疾的重要原因[1]。近年来随着医学的进步与发展，脑梗死导致的死亡率有所降低，复发率却逐渐上升。进展性脑梗死是急性脑梗死的一种特殊类型和过程，临床症状逐渐加重或经及时治疗仍不能阻止病情进展，其预后较差。复发性及进展性脑梗死均会导致更高的致残率及致死率[2-3]，因此对脑梗死的复发及进展的危险因素进行分析具有重要意义。本研究通过对2017年1～10月在我院就诊的196例初发急性脑梗死患者进行分析，探讨血清同型半胱氨酸（Hcy）、超敏C反应蛋白（hs-CRP）水平与脑梗死复发及进展的关系，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

前瞻性连续纳入2017年1～10月河南科技大学第一附属医院初发急性脑梗死住院患者200例为研究对象，随访12～22个月，其中2例失访，2例死亡，共有196例患者纳入研究。其中男104例，女92例，年齡48～82岁，平均（67.80±9.91）岁，病程1 h～3 d。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：（1）符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2014》的诊断标准，首次发病，通过临床诊断及CT或MRI检查确诊;（2）急性脑卒中发病3 d内就诊;（3）患者知情同意。排除标准：（1）严重肝肾功能障碍、心衰、严重药物过敏;（2）入院前正在口服如氨甲喋呤、苯妥英纳、叶酸、维生素B6、维生素B12、烟酸、茶碱等影响同型半胱氨酸代谢的药物;（3）除外甲状腺功能低下、恶性肿瘤、恶性贫血、严重的消化道疾病等情况;（4）合并有严重的其他器质性疾病及精神病史者;（5）脑栓塞及其他罕见原因所致的脑梗死;（6）急慢性感染性疾病，自身免疫性疾病;（7）近3个月有创伤史或手术史。

1.3 方法

收集脑梗死初发患者一般资料如性别、年龄、吸烟史、嗜酒史等;临床资料如原发性高血压病、2型糖尿病、冠心病史等;实验室检查结果（高敏C反应蛋白、血糖、尿酸、低密度脂蛋白、肌酐、高同型半胱氨酸等）。所有患者均随访1年，根据1年内是否复发分为复发组和未复发组。依据复发后病情是否进展分为进展组与非进展组，进行单因素及多因素分析。生化检测由OLYMPUS AU400全自动生化仪测定，Hcy采用循环酶法，hs-CRP采用免疫比浊法，UA采用酶定量分析法。

1.4 评价标准

（1）复发性脑梗死：在过去脑梗死的基础上，产生新的神经功能缺失症状或既往症状加重，即脑梗死症状发作后1个月以上，头CT等影像学表现证实了新的脑梗死。同时这些新发症状不是因为TIA、脑出血、颅内肿瘤等其他疾病所引起的。不是由于脑细胞水肿，大面积脑梗死产生水肿占位效应，脑疝形成引起组织移位，梗死后出血等造成的。30 d内复发的患者要求由2名或多名神经内科医生确定[4]。（2）进展性脑梗死：虽然经过正规治疗，但神经功能仍在1周内逐步加重或呈跳跃式加重。NIHSS评分提高2分或2分以上。排除因心脏或其他原因引起的脑梗死患者，以及有意识障碍或其他无法完成相关检查和神经学评估者[5]。

1.5 统计学方法

使用SPSS25.0软件，计数资料以率（%）表示，两组之间的比较采用χ2检验，计量资料符合正态分布各变量以均值±标准差（x±s）表示，两组间比较采用t检验，计量资料不符合正态分布以中位数表示（M），采用非参数秩和检验，采用Logistic回归分析，进行多因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 脑梗死复发组与未复发组临床资料比较

脑梗死复发与非复发组血清Hcy、hs-CRP、LDL、UA、CRE、高血压病、糖尿病比较均有显著性差异（P<0.05）。见表1。

2.2 影响脑梗死复发的危险因素进行多因素分析

将影响脑梗死复发的因素进一步进行多因素分析得出Hcy、hs-CRP、高血压病、糖尿病是影响脑梗死复发的独立危险因素。见表2。

2.3 复发性脑梗死中进展组和未进展组临床资料比较

脑梗死复发后根据患者病情演变分为进展组与非进展组，两组比较，显示进展组血清Hcy、hs-CRP、LDL、UA水平高于非进展组。见表3。

2.4 多因素分析影响复发性脑梗死危险因素

将影响脑梗死进展的因素进一步代入多因素分析得出Hcy、hs-CRP是影响初发脑梗死复发后病情进展的独立危险因素。见表4。

3 讨论

脑梗死是最常见的脑血管发病类型，年复发率高达17.7%。进展性脑梗死是急性脑梗死的一种特殊类型和过程，其预后较差，增加了脑卒中患者的致残率和死亡率[6]据报道发病率高达20%～30%[7]。有效的二级预防是减少脑梗死复发和进展的重要方法。临床认为，动脉硬化是引起脑梗死的重要因素，炎症反应在动脉硬化过程中发挥了重要作用[8]，血清Hcy、hs-CRP水平均参与炎症反应。

越来越多的研究显示高同型半胱氨酸血症是引起并加重动脉硬化的主要原因，是引起脑卒中的独立危险因素[9]，临床研究认为[10-11]，Hcy的发病机制为高浓度Hcy引起氧化应激反应，损伤内皮细胞，导致血管内皮功能紊乱[12]，内皮素分泌增加。从而引起血管内皮细胞坏死、凋亡等损伤变化，导致血管内皮的功能出现障碍。其次，Hcy对血管内皮细胞舒张功能有损害作用，引起血管痉挛、缺血缺氧，加速细胞变性坏死[13]，促进血栓形成。同时还能通过对FAS和C-MYB等原癌基因的调节来影响血管平滑肌增值。本研究显示高水平的Hcy可以导致进展率及复发率增加，常永红等的研究表明，降低Hcy水平有助于改善急性脑梗死患者的短期功能预后[14]，一些国外学者研究显示高同型半胱氨酸血症可增加脑梗死复发的风险。另一种观点是先有脑卒中发作，随后有Hcy的上升。一些学者研究脑梗死后Hcy的变化，认为脑卒中后Hcy反应性升高。Haapaniemi等[15]在入院后1周、1月和3月检测卒中患者的Hcy，Hcy逐步升高，他将这个变化归因于中风后的伴随现象。因此是脑卒中后伴发血清Hcy升高，还是高同型半胱氨酸血症导致了更高的复发率和进展率还需要纳入大规模健康人群进行长时间的随访，动态观察Hcy水平，比较卒中前后Hcy水平，以判断Hcy对于脑卒中发生的预测程度，以及调整Hcy水平对降低复发及进展是否有效，以便为临床做出参考。

hs-CRP是重要炎性标记物，在动脉硬化的发生、发展过程中扮演了重要的角色。王姝[16]研究认为，hs-CRP在无高血压等高危因素的腔隙性脑梗死患者中起重要作用。血清hs-CRP升高是脑梗死复发或死亡的一个危险因素，与脑梗死进展的严重程度相关[17-19]。有研究[20]发现hs-CRP可以反应动脉硬化的严重程度还能预测斑块脱落的风险，并且证明hs-CRP本身不仅可以反应炎症的程度，其本身也参与了炎症发生的过程。众多实验证实[21-22]急性脑梗死患者的hs-CRP水平较对照组明显增高，脑梗死患者稳定期的hs-CRP水平较正常对照组也明显增高，说明炎症反应一直存在，国内吕雅丽等[23]搜集hs-CRP对脑梗死预后影响的相关文献进行Meta分析得出了同样的结论。说明脑梗死初次发作时的水平可以反应脑梗死患者的近期预后，本研究说明初发脑梗死患者hs-CRP可以预测脑梗死复发及复发后病情是否加重，提示hs-CRP越高，复发和进展的机率就越大。早期初发脑梗死患者的hs-CRP可以预测远期病情是否进展的原因可能为hs-CRP本身与胰岛素抵抗、脂蛋白代谢紊乱、动脉硬化等影响进展的风险紧密相关。予以有效的抗炎治疗，有可能显著改善缺血性卒中患者的预后。

在1年的随访中，共有48例再发脑梗死，8例脑梗死病情进展，复发率为24.4%，进展率16.7%，Roger等[24]的研究发现脑梗死的复发率为16%～29%。中国国家脑卒中登记研究（CNSR）[25]的数据显示，脑梗死的年复发率为15.7%（1396/8876例）。涂雪松[26]的研究显示脑梗死的年复发率10%，Sumer等[27]的研究显示缺血性脑卒中病情进展的发生率为26%～35%。国内杨伟民等[28]采用前瞻性、连续性登记的方法纳入发病24 h内的569例急性脑梗死患者，结果其中127例急性脑梗死患者病情出现加重，根据标准诊断为进展性脑卒中，进展率为22.3%。每个研究产生差异的原因可能于纳入的脑梗死的人群、地域、生活方式、卒中后干预措施、选择患者的标准不同，对进展性脑卒中的定义、评定患者神经功能缺损程度的时间等不同有关。

总之，脑梗死的进展及复发是多种因素共同作用的结果，对高危人群应该全面监测，对Hcy、hs-CRP水平较高的人群应积极予以干预，减少脑梗死的进展及复发率。

[参考文献]

[1] 周锦霞，李国珍，程伟，等.大动脉粥样硬化型脑梗死与穿支动脉疾病型脑梗死的临床特点对比[J].重庆医学，2017，46（4）：513-516.

[2] 李永琴，陈飞，张微微，等.脑微出血与脑梗死的相关性研究[J].中华老年心脑血管病杂志，2017，19（6）：615-618.

[3] Petzold S，Kapellen T，Siekmeyer M，et al.Acute cerebral infarction and extra pontine myelinolysis in children with new onset type l diabetes mellitus[J].Psdiatr Diabetes，2011， 12（5）：513-517.

[4] 腦卒中综合危险度评估及干预国家十五攻关冠心病.国人缺血性心血管病发病危险的评估方法及简易评估工具的开发研究[J].中华心血管病杂志，2003，31（12）：893-901.

[5] North American Symptomatic Carotid Endartereetomy Trial Collaborators.Effect of carotid endartereetomy in symptomatic patient with high-grade stenosis[J].N Engl J Med，1991，325（7）：445-453.

[6] Petzold S，Kapellen T，Siekmeyer M，et al.Acute cerebral infarction and extra pontine myelinolysis in children with new onset type l diabetes mellitus[J].Psdiatr Diabetes，2011，12（5）：513-517.

[7] Yuefu C，Yajie L，Chenghong L，et al.Analysis of multiple factors involved in acute progressive cerebral infarction and extra-and intracranial arterial lesions[J]. Exp Ther Med，2014，7（3）：1495-1505.

[8] 刘建军.急性脑梗死患者同型半脆氨酸和超敏C反应蛋白检测的临床意义[J].现代预防医学，2012，39（5）：1301-1303.

[9] 金顺姬，郑美兰，金香实.急性脑梗死患者同型半脆氨酸和超敏c反应蛋白监测的临床意义[J].转化医学电子杂志，2015，（2）：85-86.

[10] 白媛媛，穆红，菊鹏，等.血清同型半脆氨酸和超敏c反应蛋白水平与急性脑梗死发病的关系[J].广东医学，2013， 34（22）：3421-3422.

[11] 胜瑞刚.急性脑梗死患者同型半脆氨酸和超敏C反应蛋白检验的临床意义[J].医药前沿，2014，（29）：155-156.

[12] 朱开端，雷惠新，郑峥.同型半胱氨酸与脑梗死相关性研究进展[J].中西医结合心脑血管病杂志，2012，10（1）：95-97.

[13] Bogdanski P，Miller-Kasprzak E，Pupek-Musialik D，et a1. Plasma total homocysteine is a determinant of carotid in-tima-media thickness and circulating endothelial rogenitor cells in patients with newly diagnosed hypertension[J]. ClinChem Lab Med，2012，50（6）：1107-1113.

[14] 常永红，高明.高同型半胱氨酸血症与急性脑梗死近期预后的关系[J].中西医结合心脑血管病杂志，2012，10（7）：886-887.

[15] Haapaniemi E，Helenius J，Soinne L，et al. Serial measurements of plasma homocysteine levels in early and late phases of ischemic stroke[J]. Eur J Neurol，2007，14（1）：12-17.

[16] 王姝.超敏C反應蛋白，纤维蛋白原与腔隙性脑梗死患者颈动脉粥样硬化程度的相关性分析[J].脑与神经疾病杂志，2012，20（6）：434-437.

[17] 梅海云，胡法富，常建军，等.脑梗死与颈动脉粥样硬化斑块的相关性分析[J].中国实用神经疾病杂志，2012， 15（18）：14-15.

[18] Muir KW，Weir CJ，Alwan W，et al.C-reactive protein and outcome after ischemic stroke[J].Stroke，2010，30（5）：981-985.

[19] Chiquete E，Ruiz-Sandoval JL，Murillo-Bonilla LM，et al. Serum uric acid and outcome after acute ischemic stroke：Premier study[J]. Cerebrovasc Dis，2013，35（2）：168-174.

[20] Haim M，Benderly M，Tanne D，et al. C-reactive protein，bezafibrate，and recurrent coronary events in patients with chronic coronary heart disease[J]. Am Heart J，2007， 154：1095-1101.

[21] Massimo C，Laura V，Marcello T，et al. C-reactive protein levels in the first three hours after acute cerebral infarction Int J Neurosci，2011，121（2）：65-68

[22] Di Napoli M，Godoy DA，Campi V，et al. C-reactive protein level measurement improves mortality prediction when added to thespontaneous intracerebral hemorrhage score[J]. Stroke，2011，42：1230-1236

[23] 吕雅丽，刘学东，王波，等.C-反应蛋白水平对急性缺血性脑卒中预后影响的系统评价[J].国际神经病学神经外科学杂志，2007，34（1）：5-9.

[24] Roger VL，Go AS，Lloyd-Jones DM，et al. Heart disease and stroke statistics -2011 update：A report from the American Heart Association[J].Circulation，2011，123：e18-e209.

[25] Wang Y，Cui L，Ji X，et al. The China National Stroke Registry for patients with acute cerebrovascular events：Design，rationale，and baseline patient characteristics[J]. Int J Stroke，2011，6：355-361.

[26] 涂雪松.缺血性脑卒中的流行病学研究[J].中国临床神经科学，2016，24（5）：594-599.

[27] Sumer M，Ozdemir，Ierturk O，et al.Progress in acute ischemic stroke， frequency risk factors and progress[J].J Clin Neurosci，2003，10（2）：177-180.

[28] 杨伟民，刘鸣，郝子龙.进展性缺血性脑卒中的发生率及其与不同病因分型的关系[J].中国老年医学，2010， 30（24）：3635-3637.

（收稿日期：2019-03-21）