局灶性磨玻璃结节肺腺癌患者18F-FDG PET/CT显像特征与EGFR突变的关系

吴维霞，邢明泉，周志刚，潘元威，高剑波

1亳州市人民医院影像中心，安徽 亳州236800

2郑州大学第一附属医院放射科，郑州 450000

肺癌是目前发病率及病死率较高的恶性肿瘤[1]，近年来，胸部低剂量螺旋计算机断层扫描（CT）广泛应用于肺癌的筛查，使肺癌早期检出率明显提高[2-3]，其中包括以磨玻璃结节为主要表现的肺癌。研究显示，发生表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变的肺癌患者中，采用针对突变基因的靶向药物（埃罗替尼、吉非替尼等）治疗，可明显缓解临床症状、延长生存期[4]，但部分患者不能耐受手术或穿刺活检，无法取得病理组织，无法检测EGFR是否突变。因此，寻找一种无创、方便、可行的方法来预测EGFR突变情况至关重要。18F-氟代脱氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18F-FDG）正电子发射断层显像（positron emission tomography，PET）/CT已广泛应用于肺部恶性肿瘤的诊断及临床分期的评估，对肺癌的诊断、临床分期及患者的预后预测具有重要意义[5-7]，但其是否可以预测肺癌患者EGFR突变状态的研究较少。不同局灶性磨玻璃结节（focal ground-glass nodule，fGGN）的显像征象可能与肺癌的诊断、治疗和预后密切相关，但目前国内外关于fGGN的18FFDG PET/CT显像征象对肺癌良恶性诊断价值的研究较少。本研究从表现为fGGN的肺腺癌患者的18F-FDG PET/CT显像征象出发，探讨其与EGFR突变的关系及预测价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2015年12月至2017年6月亳州市人民医院和郑州大学第一附属医院收治的以fGGN为主要影像学表现的肺腺癌患者。纳入标准：首次诊断为肺占位性病变；均接受18F-FDG PET/CT检查；临床资料完整。排除标准：18F-FDG PET/CT检查前接受过抗肿瘤治疗；合并其他部位恶性肿瘤。依据纳入和排除标准，本研究共纳入42例以fGGN为主要影像学表现的肺腺癌患者，其中男13例，年龄为41～69岁，其中6例有抽烟史；女29例，年龄为26～78岁，均无吸烟史；fGGN直径为0.6～2.4 cm；手术病理活检16例，CT引导下穿刺活检26例。取42例肺腺癌患者的组织标本检测EGFR突变情况。

1.2 18F-FDG PET/CT扫描方法

所有患者检查前24 h禁用药物和刺激性食物，禁食6 h，空腹血糖＜6.1 mmol/L，静脉注射0.12 mCi/kg的18F-FDG，排空膀胱后饮水800 ml，在安静、避光的环境下休息1 h后行全身或局部PET/CT图像采集。图像采集数据及时传至后处理工作站后，采用TrueD软件处理，在扫描范围内勾画感兴趣区，记录fGGN原发灶最大标准摄取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）。观察并记录病灶的形态、分叶征、空泡征、毛刺征、瘤体内部实性成分、支气管充气征、血管集束征、胸膜凹陷征等。

1.3 检测EGFR 突变情况

取所有患者的手术或穿刺活检组织标本，切成5～10片厚约5 μm的小片，分别放入2 ml离心管中室温保存备用，2 h内提取DNA，采用扩增阻滞突变系统聚合酶链技术（amplification refractory mutation system-polymerase chain reaction，ARMS-PCR）对EGFR的第19号及第21号外显子进行检测。每次进行PCR反应，将样品与试剂盒中的阳性样进行对照，并记录各个离心管的Ct值[羧基荧光素（carboxy-fluorescein，FAM）信号]、外控Ct值和△Ct值。△Ct值=突变Ct值-外控Ct值，突变Ct值是指样品所对应突变信号（FAM信号）的Ct值，外控Ct值则是指样品外控信号（FAM信号）所对应的Ct值，当一个样品同时含有2个或多个突变类型，则该样品就具有相对应的2个或多个Ct值。判定标准：阳性，突变Ct值＜阳性临界值，突变含量＞5%；弱阳性，突变Ct值介于阴性临界值与阳性临界值之间，突变含量1%～5%时计算△Ct值，若△Ct值＜所对应的临界参考值，判定为弱阳性；阴性，突变Ct值≥阴性临界值，突变含量＜1%。阴性判定EGFR未突变，弱阳性和强阳性均判定为EGFR突变。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0软件对所有数据进行统计学分析。正态分布计量资料以均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以例数和率（%）表示，组间比较采用χ2检验；以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 EGFR突变情况分析

病理诊断结果显示，以fGGN为主要影像学表现的42例肺腺癌患者中，EGFR突变32例（76.2%），EGFR未突变10例（23.8%），并分别作为突变组和未突变组。

2.2 突变组和未突变组肺腺癌患者临床特征的比较

突变组和未突变组肺腺癌患者年龄、性别比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。突变组和未突变组肺腺癌患者吸烟情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。（表1）

表1 突变组和未突变组肺腺癌患者临床特征的比较

2.3 突变组和未突变组肺腺癌患者18F-FDG PET/CT的fGGN显像征象

突变组和未突变组肺腺癌患者病灶形状、边缘形态、内部结构和邻近结构比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。（表2）

表2 突变组和未突变组肺腺癌患者18F-FDG PET/CT的fGGN显像征象[n（%）]

2.4 突变组和未突变组肺腺癌患者18F-FDG PET/CT 代谢情况比较

突变组肺腺癌患者的SUVmax为（3.15±2.33），与未突变组患者的（5.66±4.71）比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

3 讨论

近年来，对肿瘤相关基因的研究越来越多，对肺癌的诊治已经进入了基因时代。EGFR突变是肺腺癌发生的重要因素之一，也是导致肺腺癌发生的常见基因类型，该基因突变可以指导肺腺癌的诊断和治疗，尤其是靶向药物[EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitor，TKI）]的选择，EGFR的表达水平也可以进一步判断预后。因此，明确患者EGFR是否发生突变具有重要的临床意义[8]，积极探索一种有效、方便的方法检测EGFR是否突变具有重要意义。

18F-FDG PET/CT作为一种新的影像诊断技术，已广泛应用于临床，可以从代谢及影像两方面来综合显像，准确定位病灶，初步判断肿瘤的良恶性，并评估临床分期[9-10]。目前，对于fGGN原发灶糖代谢的情况与EGFR突变间的关系，仍存在较大争议。Huang等[11]研究显示，患者原发灶SUVmax≥9.5时，EGFR突变率会更高；而张亚锐等[12]和Na等[13]发现，EGFR野生型非小细胞肺癌患者的SUVmax值明显高于EGFR突变型非小细胞肺癌患者，低SUVmax值可作为预测EGFR是否发生突变的重要因素之一。

本研究中，突变组肺腺癌患者的SUVmax值虽然低于未突变组患者，但差异无统计学意义（P＞0.05），表明原发灶SUVmax值不能有效预测EGFR是否发生突变，但原发灶SUVmax值低时更容易发生EGFR突变。这可能是因为以fGGN为主要影像学表现的肺腺癌者，FDG的摄取量相对较低，其中对fGGN＜2.0 cm的18F-FDG PET/CT阳性摄取率不足50%，阴性摄取不能排除EGFR突变的可能。本研究结果显示，突变组和未突变组肺腺癌患者年龄、性别、病灶形状、边缘形态、内部结构和邻近结构比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），女性肺腺癌患者EGFR突变率高于男性，但差异无统计学意义（P＞0.05），这可能是因为本研究纳入的患者主要为早期肺腺癌患者，且影像学表现为磨玻璃结节，女性更容易患肺腺癌。此外，本研究结果显示，突变组和未突变组肺腺癌患者吸烟情况比较，差异有统计学意义（P＜0.05），不抽烟患者EGFR突变率高，表明不抽烟患者更易发生EGFR突变，与最近国内外研究得出的女性、亚裔及不吸烟人群等更容易发生肺腺癌的EGFR突变的报道是相吻合的[14-16]，当然出现这种结果可能也与入选患者女性比例较高，且女性患者吸烟比例较低有关，具体原因还需要进一步研究分析。本研究结果显示，影像学表现为磨玻璃结节的肺腺癌的影像征象与EGFR突变之间可能无关，这与国内外文献报道类似[17-20]。

综上所述，以局灶性磨玻璃结节为主要影像学表现肺腺癌患者的性别、年龄、SUVmax值及18FFDG PET/CT影像征象与EGFR突变可能无关，但EGFR突变肺腺癌患者的SUVmax值低于未突变患者，这一关系尚需进一步研究。