卡铂对比顺铂联合第三代化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌的Meta分析更新

林建芳，黄传钱，倪晓晓，武文娟，郑方静，赖红华

352100 福建 宁德, 福建医科大学附属宁德市医院 放疗科

肺癌是世界第一大癌，虽然近年来分子靶向、血管靶向及免疫靶向等多种新型治疗手段使晚期肺癌患者的预后得到了明显的改善，生活质量也得到显著提高，多数患者在治疗之初都更愿意接受这些新型治疗手段，而使传统三大治疗手段之一的化疗地位受到了严重的挑战，但这些新型治疗手段并非万能，也有耐药及花费大等缺点，为最大限度延长晚期肺癌患者的生存时间，终将于病程的或早或晚使用到化疗，故传统的化疗手段不能丢弃。铂类是传统的肺癌重要有效化疗药物之一，尤其是顺铂与卡铂，已经经受了几十年的实践考验，铂类与近20年来相继问世的第三代化疗药物，包括吉西他滨、长春瑞滨、紫杉醇类及培美曲塞等组成的两药方案是晚期肺癌化疗最经典的一线方案，而这两类铂类在这些经典方案中的应用孰优孰劣，临床上应该如何抉择，至今仍有一定的争论。为了进一步明确顺铂和卡铂在晚期非小细胞肺癌的治疗中疗效和安全性方面是否存在差异，本人收集了2013年至今发表的所有关于顺铂和卡铂联合第三代化疗药物在晚期非小细胞肺癌治疗中的随机对照研究中符合纳入标准的研究进行Meta分析，并与de Castria等人已发表的类似研究数据进行汇总分析，更新结论，结果如下:

1 材料和方法

1.1 文献检索

通过计算机检索平台Pubmed、Ovid、Central、万方数据知识服务平台、中国知网(CNKI)、维普资讯中文科技期刊数据库(VIP)、全国图书馆参考咨询联盟、百度学术等检索2013年4月至2019年4月国内外公开发表的关于卡铂和顺铂联合第三代化疗药物治疗晚期非小细胞肺癌的随机对照研究，先以“cisplatin/cisplatinum/DDP” “carboplatin/paraplatin/CBP” “lung cancer/lung tumor/lung carcinoma”为检索词检索英文期刊及论文，以“顺铂/DDP”“卡铂/CBP”“肺癌”检索中文期刊及论文，然后通过阅读标题、摘要人工进行二次检索，最后再人工通过阅读全文排除重复文献，筛选合格文献纳入本研究。

1.2 纳入研究的筛选

1.2.1 纳入标准 ①研究对象：经组织病理学确诊的局部晚期及转移性晚期(III～IV期)非小细胞肺癌患者；②干预措施：包含卡铂和顺铂联合第三代化疗药物的治疗，要求除卡铂和顺铂外，两组化疗方案中的另外一种化疗药物必须一致；③研究设计类型：随机对照研究，无论是否采用盲法；④结局指标：主要结局指标包括客观缓解率[采用世界卫生组织疗效评价标准或实体瘤的疗效评价标准(Response Evaluation Criteria in Solid Tumors,RECIST)]、中位生存期、1年生存率、生存分析数据等其中的一项或几项；次要结局指标为安全性指标，包括化疗各种相关不良反应发生率及严重程度[采用美国国家癌症研究所(National Cancer Institute, NCI)或世界卫生组织毒性分级标准]。

1.2.2 排除标准 ①研究对象为小细胞肺癌或早期非小细胞肺癌(I～II期)或其它癌种的研究；②干预措施不包括顺铂和卡铂，或者除顺铂和卡铂外化疗方案中包含的另外一种化疗药物在两组间不一致或非第三代化疗药物；③回顾性研究等非随机对照研究；④结局指标不合格的研究。符合以上任意一条予以排除。

1.3 纳入研究的质量评价

所有纳入的研究采用Jadad量表进行质量评价，此量表包括三个方面内容：①随机分组序列的产生方法：通过计算机或随机数字表产生的随机序列(2分)；试验仅提到随机分配，未交代具体随机方法(1分)；半随机或准随机试验(0分)；②双盲法：描述了双盲实施的具体且恰当的方法(2分)；试验仅提及采用双盲，未交代具体方法(1分)；双盲方法不恰当(0分)；③退出与失访：详细描述了退出与失防的病例数及退出理由(1分)；未提及退出与失防(0分)。

1.4 资料提取

由6位研究者分两组独立进行检索及筛选研究，然后交互核对筛选结果，对意见不一致的研究经过讨论后决定是否纳入。最终纳入的研究由6位研究者合作共同提取资料，包括：①一般资料，包括题目、作者姓名、发表日期、文献来源等；②研究基本特征，包括样本量、性别比例、分期情况及组织学分类情况等；③主要结局指标，包括客观缓解率、中位生存期、1年生存率、生存分析数据等；次要结局指标，即化疗各种相关不良反应发生情况；④研究质量评价得分。

1.5 统计处理

本研究客观缓解率和不良反应发生率分析采用相对危险度(relative risk, RR)及其95%可信区间(95%CI)为效应统计量，生存分析采用风险比(hazard ratio, HR)及其95%CI为效应统计量，对于原始文献未提供HR和95%CI者通过生存曲线或P值、发生事件数等来计算HR及其95%CI[1-2]。采用Q统计量的I2检验来分析统计学异质性，但不论异质性如何，均采用随机效应模式合并数据。并采用漏斗图及Egger法对发表偏倚进行检测。统计主要应用Revman 5.3软件，部分辅助使用Stata 15软件完成。

2 结 果

2.1 文献检索结果

初检文献共968篇，阅读标题、摘要，初步排除重复及不符合要求的文献913篇，进一步阅读全文排除文献42篇，最终纳入分析文献13篇，共2 527例患者，其中卡铂组1 033例，顺铂组1 494例。

2.2 纳入研究的基本特征及质量评价结果

入选13项研究的基本特征及Jadad量表评分情况见表1。

表1 纳入研究的基本特征Table 1. General Characteristics of Included Trails

FirstauthorandpublishedyearNumberofcasesInterventionDosageAge(year)Stage(%)Male(%)Squamous(%)JadadMaoLP2013[8]40PEM-CBP300mg/m268.5(60.0-75.0)60.0042.5040PEM-DDP100mg/m252.5045.002LiPY2017[9]40NVB-CBP80mg/m240NVB-DDP80mg/m257.0±4.0(43.0-75.0)68.7593.7560.001ZhaoLD2015[10]122PTX-CBPAUC5122PTX-DDP75mg/m242.0-76.0-63.93-3LiuJ2015[11]50PTX-CBP300mg/m250PTX-DDP25mg/m259.4±5.9(47.0-72.0)56.0053.0041.001SchuetteWHW2013[12]65PEM-CBPAUC663.089.2370.7723.8165PEM-DDP75mg/m264.093.8564.6220.002ZhangM2014[13]57PTX-CBP300mg/m252.7±5.8(38.0-67.0)-56.1450.8857PTX-DDP25mg/m253.5±4.9(36.0-68.0)-61.4057.891SaadAS,etal2017[14]30GEM-CBPAUC5-100.00-100.0030GEM-DDP80mg/m2-100.00-`100.002FerryD,etal2017[15]453GEM-CBPAUC663.0(29.0-83.0)31.7959.1634.44910GEM-DDP80mg/m250mg/m263.0(30.0-82.0)31.9863.4133.083

NVB: Navelbine; CBP: Carboplatin; DDP: Cisplatin; GEM: Gemcitabine; PEM: Pemetrexeddisodium; PTX: Paclitaxel.

2.3 客观缓解率

客观缓解包括完全缓解(complete response,CR)及部分缓解(partial response,PR)，纳入的13项研究均提供了客观缓解病例数，卡铂组1 033例患者中出现395例CR或PR，客观缓解率为38.24%，顺铂组1 494例患者中出现485例CR或PR，客观缓解率为32.46%。Meta分析结果显示，在客观缓解率方面，卡铂组与顺铂组差异无统计学意义。研究无明显异质性和发表偏倚。合并结果、漏斗图及Egger检验结果见图1～3。

图1 客观缓解率比较结果Figure 1. Objective Response Rates in Different Studies

图2 客观缓解率漏斗图 Figure 2. Funnel Plot of Objective Response Rate

图3 客观缓解率Egger检验结果 Figure 3. Objective Response Rate in Egger’s TestNumber of studies=13; Root MSE=1.26; P=0.495

2.4 生存分析

纳入研究中仅有4项提供了较为完整的生存资料，经合并分析后显示，卡铂组在治疗随访期间较顺铂组有更低的死亡风险，差异有统计学意义(HR=0.87, 95%CI=0.78～0.98,P=0.020)，研究无明显异质性和发表偏倚。合并结果、漏斗图及Egger检验结果见图4～6。

图4 生存分析结果Figure 4. Result of Survival Analysis

图5 生存分析漏斗图
Figure5.FunnelPlotofSurvivalAnalysis

图6 生存分析Egger检验结果 Figure 6. Result of of Survival Analysis in Egger’s TestNumber of studies=4; Root MSE=0.61; P=0.326

2.5 不良反应发生率

纳入的13项研究均提供了与治疗相关的多种不良反应数据，经合并分析提示在I～II度白细胞下降(RR=1.03, 95%CI=0.85～1.25,P=0.74)、III～IV度白细胞下降(RR=1.09, 95%CI=0.86～1.37,P=0.48)、I～II度血小板下降(RR=1.19, 95%CI=0.62～2.28,P=0.59)、III～IV度血小板下降(RR=2.26, 95%CI=0.72～7.10,P=0.16)、血红蛋白下降(RR=1.17, 95%CI=0.72～1.92,P=0.52)、恶心呕吐(RR=0.78, 95%CI=0.57～1.07,P=0.12)、肝毒性(RR=1.12, 95%CI=0.72～1.75,P=0.61)、肾毒性(RR=0.67, 95%CI=0.32～1.42,P=0.30)、脱发(RR=0.95, 95%CI=0.79～1.13,P=0.54)、周围神经毒性(RR=1.01, 95%CI=0.58～1.75,P=0.98)及总的不良事件发生率(RR=0.98, 95%CI=0.84～1.14,P=0.82)方面，卡铂组和顺铂组差异无统计学意义，仅在耳毒性方面，顺铂组要高于卡铂组，卡铂组发生率为2.68%，顺铂组发生率为13.67%，RR为0.19，95%CI为0.11～0.33，P<0.001。

2.6 Meta更新结果

de Castria等于2013年发表了一篇类似文章[16]，检索了各数据库从最早资料开始至2013年3月的相关研究，入选标准及排除标准、结局指标等均与本研究类似，为最新发表的相关Meta分析，因此将其结果与本研究结果进行再合并分析，更新关于卡铂对比顺铂联合第三代化疗药物在晚期非小细胞肺癌治疗中的Meta分析结果。

2.6.1 合并客观缓解率 合并分析结果显示卡铂组客观缓解率为30.42%，顺铂组客观缓解率为30.62%，二者差异无统计学意义，研究无明显异质性及发表偏倚。合并结果、漏斗图及Egger检验结果见图7～10。

图7 总客观有缓解率比较结果Figure 7. Total Objective Response Rates in Different Studies

图8 总客观有缓解率漏斗图 Figure 8. Funnel Plot of Total Objective Response Rate

图9 总客观缓解率Egger检验结果Figure 9. Result of Total Objective Response Rate in Egger’s TestNumber of studies=23; Root MSE=1.25; P=0.716

2.6.2 合并生存分析 合并结果提示卡铂组在治疗随访期间较顺铂组有更低的死亡风险，差异有统计学意义(HR=0.88, 95%CI=0.79～0.98,P=0.020)，研究无明显异质性和发表偏倚。合并结果、漏斗图及Egger检验结果见图10～12。

2.6.3 合并不良反应发生情况 合并结果显示在恶心、呕吐及肾功能损害、耳毒性方面卡铂组发生率低于顺铂组，卡铂组发生率分别为44.40%、9.28%、2.77%，顺铂组发生率分别为54.33%、21.99%、11.39%，差异有统计学意义，RR分别为0.72、0.43、0.28，95%CI分别为0.59～0.90、0.32～0.56、0.12～0.67，P<0.050，而卡铂组Ⅲ～Ⅳ度血小板下降发生率(13.93%)高于顺铂组(6.47%)，差异有统计学意义(RR=2.17, 95%CI=1.24～3.80,P=0.007)，Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降发生率(30.68%)亦趋向高于顺铂组(26.27%)，差异接近有统计学意义(RR=1.16, 95%CI=0.99～1.34,P=0.060)。而在I～II度白细胞下降(RR=0.97, 95%CI=0.88～1.07,P=0.53)、I～II度血小板下降(RR=1.44, 95%CI=0.80～2.60,P=0.23)及肝毒性(RR=1.21, 95%CI=0.87～1.69,P=0.27)、周围神经毒性(RR=0.89, 95%CI=0.64～1.24,P=0.50)、脱发(RR=0.92, 95%CI=0.78～1.08,P=0.30)等其他不良反应方面二者差异无统计学意义。

图10 总生存分析结果Figure 10. Result of Total Survival

图11 总生存分析漏斗图
Figure11.FunnelPlotofTotalSurvival

图12 总生存分析Egger检验结果 Figure 12. Result of Total Objective Response Rate in Egger’s TestNumber of studies=12; Root MSE=0.34; P=0.094

3 讨 论

顺铂和卡铂是经典的两种铂类药物，二者分子式中虽都含有铂，具有铂类药物的共性，但化学结构式及分子量不同，理化性质及药物在体内的药代动力学存在差别，这就决定了二者在临床疗效及安全性方面可能存在不同[17]，在晚期非小细胞肺癌治疗中如何抉择是使用顺铂还是卡铂，仍存在争议。Tiseo等[18]在2007年发表了一篇关于顺铂和卡铂在非小细胞肺癌中应用的综述，指出多项前瞻性随机对照研究的Meta分析提示顺铂在客观缓解率、中位生存期及1年生存率方面均优于卡铂。同年，Ardizzoni等[19]及2010年谷俊东等[20]发表的Meta分析亦提示顺铂在客观缓解率方面优于卡铂，尤其是在非鳞非小细胞肺癌中，且卡铂的死亡率高于顺铂。而2013年de Castria等[16]发表的Meta分析却指出，顺铂与卡铂在总生存期及1年生存率方面差异无统计学意义，在客观缓解率方面顺铂优于卡铂。此后，仍有多项小样本随机对照试验研究了相关问题，但未取得一致结果。通过本研究发现：

①客观缓解率：近6年研究数据分析显示卡铂组为38.24%，顺铂组为32.46%。与de Castria等人的研究数据合并分析后显示卡铂组为30.42%，顺铂组为30.62%，二者差异均无统计学意义，所有纳入的研究无明显异质性(I2<50%)和发表偏倚(Egger检验P>0.050)，提示在客观缓解率方面卡铂组较顺铂组未显示出明显优势的结论较为可靠。②生存预后：近6年研究数据分析及与de Castria等人研究数据合并分析结果均显示，对于晚期非小细胞肺癌患者卡铂联合第三代药物方案较顺铂联合第三代药物方案有更好的生存优势，HR分别为0.87和0.88，差异有统计学意义。顺铂组有更高的死亡风险，这点与既往几项相关Meta分析结论不太一致[19-21]，原因可能为多数晚期肺癌患者营养状态均欠佳，而顺铂胃肠道反应较多较重，加重病人营养缺乏状况，使其主观体验很差，思想负担重，甚至使病人对生存失去希望乃至绝望，从而导致更快及更高的死亡风险。另外，既往几项Meta分析入选的研究数均偏少，样本量少于本研究的总样本量，可能会导致结论不一致。③不良反应：近6年研究数据仅发现卡铂组在耳毒性方面要小于顺铂组，而在血液学毒性及胃肠道毒性等其它不良反应方面差异无统计学意义，这与大多数相关研究报道结论不一致，考虑可能是由于进入各不良反应发生率分析的研究数量较少、样本量不足所致。为此本人又进一步整理了de Castria等人发表的Meta分析入选的研究中不良反应的数据，与本研究入选数据进行再合并分析，结果显示顺铂组在恶心、呕吐及肾功能损害、耳毒性方面的毒性要大于卡铂组(P<0.050)，而在Ⅲ～Ⅳ度血液学毒性方面卡铂组要大于顺铂组(P<0.050)，结论与多数研究一致。

本团队纳入的13项研究仅有2项为高质量研究，其余11项研究质量评分均偏低，可能影响结论的可靠性，而de Castria等人的分析入选的研究质量中等，二者的合并分析在一定程度上提高了结论的可靠性，且纳入的所有研究在客观缓解率及生存分析中均不存在明显异质性及发表偏倚。综上，本研究结论应较为可靠，提醒我们在临床应用中，对于晚期非小细胞肺癌患者，尤其是一般状况欠佳或年老体弱者，应用卡铂联合第三代药物方案较顺铂联合第三代药物虽无客观缓解率方面的优势，但可能会延长总生存期。不过需注意的一点是，首先必须要保证患者的骨髓造血功能尚可，因为卡铂有较强的血液学毒性。

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