右美托咪定对老年病人胃癌根治术术后炎症因子及认知功能的影响

张新科，司小萌，郭培霞

在我国胃癌的死亡率占到了所有恶性肿瘤死亡率的近三分之一，胃癌根治术是目前治疗胃癌的主要方法之一［1-2］。老年人随着年龄的增长，机体的各器官功能相对低下，术后恢复能力下降，术后伤口疼痛会刺激炎性反应的产生，从而不利于病人后期的康复。术后认知障碍（postoperative cognitive dysfunction，POCD）是一种急性精神紊乱综合征，有研究报道显示老年病人进行全麻手术后产生认知功能障碍的发生率较高［3］，认知功能障碍发展到最后会造成永久的认知障碍，最终导致独立生活能力丧失［4］。右美托咪定是一种高选择性α2肾上腺素受体激动剂，具有良好的镇痛、镇静以及抗焦虑作用且对病人意识的影响程度较小，并且具有一定的抗炎作用［5-6］。本次研究通过观察评价右美托咪定对老年病人胃癌根治术后炎症因子及术后认知功能的影响，探讨右美托咪定的抗炎作用及对POCD的影响，为老年胃癌根治术病人临床麻醉药物的选择提供一定的研究依据，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2017年2月至2018年2月南阳市中心医院外科收治予胃癌根治术治疗的老年病人60例作为研究对象，其中男性41例，女性19例，年龄范围为65～75岁，体质量范围为55～78 kg，采用随机数字表法分为观察组与对照组，每组30例。观察组病人在麻醉诱导前静脉泵入0.5µg/kg的右美托咪定，泵注15 min，术中右美托咪定维持剂量为0.2 µg·kg-1·min-1；对照组给予同体积的0.9%氯化钠溶液静脉注射。

1.2 纳入标准［7］（1）符合美国麻醉医师协会（American Society Anesthesiology，ASA）分级Ⅰ～Ⅱ级；（2）年龄范围为65～75岁，体质量范围为50～80 kg，精神状态良好；（3）术前凝血功能正常且腹壁皮肤无破损感染；（4）在手术之前未服用过精神药物、镇静药物及具有麻醉性镇痛药物史的病人；（5）无先天性疾病，严重的心肺肝肾疾病及药物过敏史；（6）术前术后各项检查资料完整；（7）病人签署知情同意书。研究符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》相关要求。

1.3 排除标准（1）心、肺、肝、肾功能异常以及存在肝、肺和腹腔转移的病人；（2）有药物过敏史的病人；（3）术前检查存在凝血功能障碍的病人；（4）在手术之前服用过精神药物、镇静药物及具有麻醉性镇痛药物史的病人；（5）病人患有对本次研究有影响的免疫及内分泌疾病；（6）手术后出现严重不良反应的病人。

1.4 主要药品硫酸阿托品注射液（2 mL：1 mg，天津药业集团新郑股份有限公司，生产批号61702093）盐酸右美托咪定注射液（2 mL：200µg，江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号170213BP）；枸橼酸芬太尼（10 mL：0.5 mg，宜昌人福药业有限责任公司，生产批号71D02023）；注射用盐酸瑞芬太尼（1 mg，宜昌人福药业有限责任公司，生产批号70A02051）；异丙酚（20 mL：200 mg，江苏恩华药业股份有限公司，生产批号20170207）；顺苯磺酸阿曲库铵粉针剂（10 mg，江苏恒瑞医药股份有限公司，生产批号17021621）；咪达唑仑注射液（1 mL：5 mg，江苏恩华药业股份有限公司，生产批号71F10221）；0.9%氯化钠注射液（河南利欣制药股份有限公司，生产批号S1702053）。

1.5 主要仪器与试剂盒麻醉机（江苏泰兴奥凯医疗设备有限公司，型号：MJ-560B1）；监护仪（BeneV-iewT9，深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司）；电子镇痛泵（南京宁创医疗设备有限公司，型号：BA-3型）；人B因子（BF）酶联免疫分析（ELISA）试剂盒（上海高创化学科技有限公司，批号503183），TNF-α酶联免疫分析（ELISA）试剂盒（武汉博士德生物工程有限公司，批号EK0525）。

1.6 麻醉方式［8］所有病人在术前禁食禁水8 h且均未使用术前镇痛药，采用全凭静脉麻醉，常规开通静脉通路，麻醉诱导前10 min静脉推注阿托品0.5 mg，常规监测心电图（ECG）、血压（BP）、心率（HR）及血氧饱和度（SpO2）。观察组麻醉诱导前静脉泵入0.5µg/kg的右美托咪定，泵注15 min；对照组泵注等体积的0.9%氯化钠注射液；观察组术中右美托咪定维持剂量为0.2 µg·kg-1·min-1，对照组采用相同剂量的0.9%氯化钠注射液持续输注。两组麻醉诱导和维持相同：静脉推注咪达唑仑0.05 mg/kg、丙泊酚2.5 mg/kg、芬太尼3.5 µg/kg和顺式阿曲库胺1.5 mg/kg，诱导后经口行气管插管，气管插管后行机械通气，常规给予颈内静脉穿刺置管。麻醉维持：术中两组均持续泵注顺式阿曲库胺 1 µg·kg-1·min-1，静脉输注异丙酚 150 µg·kg-1·min-1，瑞芬太尼 0.1 µg·kg-1·min-1。于手术结束前10 min停止麻醉药物的输注，术后所有病人均采用静脉自控镇痛。两组病人麻醉均由同一麻醉医师进行操作。

1.7 观察指标①两组病人术前30 min（T1）、术毕（T2）、术后24 h（T3）、48 h（T4）抽取外周静脉血，4℃离心（4 000 r/min）15 min，取上清，置于-80℃超低温冰箱保存待测。比较两组病人术前30 min（T1）、术毕（T2）、术后24 h（T3）、48 h（T4）血清中白介素-6（IL-6）、白介素-10（IL-10）、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平及血清神经损伤标志物中枢神经特异性蛋白（S100β），神经特异性烯醇化酶（NSE）水平。②术前30 min（T1）、术毕（T2）、术后24 h（T3）、48 h（T4）采用简易智能精神状态量表（MMSE）进行评分，术后MMSE评分低于术前2分以上，且总分≤24分，认定为POCD［9］。评价两组病人术后认知功能。③术后24 h两组病人不良反应的发生率。

1.8 统计学方法采用SPSS 22.0统计软件进行数据分析，计量资料采用±s表示，组间比较采用独立样本的t检验进行，计数资料组间比较采用χ2检验进行。与同组术前（T1）比较，不同时间点的比较采用重复测量资料的方差分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较两组年龄、体质量、性别、手术时间以及ASA分级等各项资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，见表1。

表1 胃癌根治术60例观察组和对照组一般资料比较

2.2 两组病人各个时间点血浆中IL-6、IL-10、TNF-α及S100β、NSE含量比较与同组术前（T1）比较，两组病人各时间点IL-6、IL-10、TNF-α浓度均差异有统计学意义（P＜0.05），T2、T3时间点S100β、NES浓度差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组术后T2、T3、T4时间点IL-6、TNF-α、S100β以及NES浓度均低于对照组（P＜0.05），IL-10浓度高于对照组（P＜0.05），差异有统计学意义，见表2。

表2胃癌根治术治疗60例观察组和对照组各个时间点血浆中IL-6、IL-10、TNF-α及S100β、NSE含量比较/（n＝30，±s）

表2胃癌根治术治疗60例观察组和对照组各个时间点血浆中IL-6、IL-10、TNF-α及S100β、NSE含量比较/（n＝30，±s）

注：IL-6为白细胞介素6；IL-10为白细胞介素-10；TNF-α为肿瘤坏死因子α；S100β为中枢神经特异性蛋白；NSE为神经特异性烯醇化酶，与同一时间点对照组进行比较，aP＜0.05，与同组T1时间点比较，bP＜0.05

组别对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组对照组观察组T4（术后48 h）195.07±15.11b 117.64±18.31ab 41.69±15.32b 62.78±16.33a b 35.56±6.47b 28.66±7.49a b 0.143±0.028 0.131±0.011a 6.69±1.34 6.77±2.01a例数30 30 30 30 30 30 30 30 30 30指标IL-6/（mmol/L）IL-10/（mmol/L）TNF-α/（pg/mL）S100β/（µg/L）NSE/（µg/L）T1（术前30 min）93.77±10.13 95.23±13.09 24.45±6.23 25.05±7.65 13.37±4.15 14.75±4.73 0.133±0.023 0.136±0.021 6.41±1.72 6.35±2.07 T2（术毕）449.57±26.22b 407.33±32.92a b 36.44±6.28b 47.16±9.73a b 29.74±8.49b 21.45±6.67a b 0.235±0.057b 0.182±0.033a b 11.45±1.43b 8.37±1.44a b T3（术后24 h）273.75±20.07b 205.75±27.11ab 40.54±9.87b 50.88±10.07a b 33.79±9.67b 25.32±10.49a b 0.201±0.021b 0.166±0.013a b 8.88±1.79b 7.37±1.93a b

2.3 两组病人各时间点MMSE评分变化情况与同组T1时间点比较，观察组与对照组病人术后24 h的MMSE评分变化均差异有统计学意义（P＜0.05）；与观察组比较，对照组术后24 h的MMSE评分变化低于观察组（P＜0.05），差异有统计学意义，见表3。

表3 胃癌根治术60例观察组和对照组各个时间点MMSE评分变化情况/±s

表3 胃癌根治术60例观察组和对照组各个时间点MMSE评分变化情况/±s

注：与同一时间段对照组进行比较aP＜0.05，与同组T1时间点比较bP＜0.05

T3（术后48 h）26.05±3.34 26.88±3.01 1.011 0.316组别对照组观察组t值P值例数30 30 T1（术前30 min）26.91±2.31 26.38±3.01 0.765 0.447 T2（术后24 h）21.33±2.79b 24.06±3.23a b 3.503 0.001

2.4 两组病人术后不良反应发生率比较观察组不良反应的发生率为6.7%，显著低于对照组23.3%（χ2＝10.039，P＝0.003），差异有统计学意义，见表4。

表4 胃癌根治术60例观察组和对照组术后不良反应发生率比较/例（%）

3 讨论

POCD是一种老年人术后常见的神经系统并发症，临床上表现为记忆力受损、焦虑以及人格的改变，严重的甚至会出现精神错乱，其具体发病原因不明，研究发现高龄是其发生发展的重要因素之一，手术中全身麻醉对病人术后认知功能也会产生一定的影响［9］。炎症反应和POCD之间也存在着密切联系，炎症反应的研究是POCD发病机制研究过程中的中心环节［10］。TNF-α作为炎症反应发生的起始因子，在创伤早期迅速升高，触发炎症反应，加剧损伤，能够诱导IL-6的表达［11］。IL-6作为一种促炎细胞因子，参与全身炎症反应与免疫调节，反映出机体炎症的严重程度，其浓度高低与组织的损伤程度密切相关，浓度越高表示组织损伤程度越高，研究表明这些细胞因子能够通过血脑屏障，改变细胞膜的通透性造成细胞水肿，影响突触的连接功能，引起中枢神经系统的失忆反应，导致认知功能受损［12］。IL-10属于抗炎因子，在炎症反应过程中抑制TNF-α以及IL-6等炎症因子的释放，从而有效减轻机体的炎症反应［13-14］。

血清中的S100β，NES是常用的脑损伤指标，分别代表了神经胶质细胞以及神经细胞的损伤程度［15］。有学者研究发现POCD病人术后血清中S100β水平显著升高，血清中的S100β，NES水平反映了病人神经损伤程度，可以用于评价术后认知功能障碍［9］。盐酸右美托咪定能够抑制疼痛信号传导至脑，产生一定的镇静作用，在降低病人应激反应的同时，减少炎症因子释放［16］。本次研究结果显示与术前比较，两组病人术后各时间点IL-6、IL-10、TNF-α浓度均差异有统计学意义（P＜0.05），观察组术后T2、T3、T4时间点上IL-6、TNF-α、S100β以及NES浓度均显著低于对照组（P＜0.05），IL-10浓度显著高于对照组（P＜0.05），说明右美托咪定能够在一定程度上提高IL-10水平，降低TNF-α，IL-6的水平，有一定的抗炎作用，造成这一结果的原因可能是由于右美托咪定能够提高蛋白酶活性，降低核因子κB介导的下游炎性因子的释放最终起到抗炎作用，有效减轻脑损伤程度，降低POCD的发生率［17-18］。

MMSE是目前最常用的一种认知功能检测方式，总分为30分，分数越高说明其认知功能越好［19］。本次研究结果显示与术前比较术后两组病人的MMSE评分均显著下降（P＜0.05），观察组病人的MMSE评分显著高于对照组（P＜0.05），说明胃癌根治术会对老年病人术后的认知功能产生一定的影响，右美托咪定能够有效减轻病人术后认知功能下降程度，从而起到预防POCD的作用。

要提高老年病人术后的预后以及生活质量就必须要重视术后不良反应的发生情况，减轻不良反应的发生率，阿片类药物在使用过程中会引起恶心呕吐、瘙痒、呼吸抑制等不良反应，右美托咪定与阿片类药物的协同作用能够增强其止痛作用且有效减轻不良反应的产生，其抗焦虑的作用还能有效减轻病人在导尿管留置中的不适反应，是临床常用的辅助镇静药物［20］。本次研究结果显示术后24 h观察组病人的不良反应发生率显著低于对照组（P＜0.05）。

综上所述，右美托咪定用于老年胃癌根治术，能够有效抑制术后的炎性反应及认知功能障碍的产生，降低术后不良反应发生率，有助于病人的术后恢复。