熊去氧胆酸治疗原发性胆汁性胆管炎患者血清甲状腺激素水平变化*

边新渠，陈杰，刘燕敏，黄云丽，任美欣，张小丹，杜晓菲，黄春洋，廖慧钰，单晶，韩莹

原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis，PBC）是一种慢性进行性胆汁淤积性肝病，可能与遗传背景和环境等因素相互作用所导致的异常自身免疫反应有关，部分患者可进展为失代偿期肝硬化[1]。约15%～25%PCB患者合并有甲状腺疾病，或存在不同程度的甲状腺功能异常。因此，2015年发布的《原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识》建议在诊断PBC时，均应检测甲状腺功能并定期监测[2]。相关研究提示不同疾病阶段的PBC患者血清甲状腺素水平均有不同程度的降低[3]，但经过熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid，UDCA）治疗后大多数患者的临床表现能得到一定程度的改善，但其血清甲状腺素水平的变化情况如何尚少有报道。我们应用UDCA治疗165例PBC患者，观察了疗效及其血清甲状腺激素水平的变化，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象选择 2016年1月～2017年6月我院诊治的PBC患者165例，女性145例，男性20例；年龄38～67岁，平均年龄为（46.7±9.2）岁。诊断符合2015年中华医学会肝病学分会、消化病学分会和感染病学分会修订的《原发性胆汁性肝硬化（又名原发性胆汁性胆管炎）诊断和治疗共识》的标准[2]。经腹部超声、肝脏硬度测定、CT或磁共振检查，诊断有肝硬化患者95例，其中男12例，女83例；年龄为（48.8±8.7）岁；Child A级35例，Child B级32例，Child C级28例。另PBC患者70例，男8例，女62例；年龄为（45.2±9.5）岁。排除标准：①合并甲状腺相关疾病；②肾上腺疾病、垂体疾病和肾脏疾病；③恶性肿瘤；④年龄小于16岁；⑤严重的心、脑、肺功能不全；⑥妊娠及哺乳期妇女；⑦合并病毒性肝炎、酒精性肝病、药物性肝损伤等其他肝病及重叠综合征。另选在我院体检的20例健康人作为对照，男3例，女17例；年龄41～60岁，平均年龄为（45.7±8.2）岁。胆管炎患者血清丙氨酸氨基转移酶（ALT）或天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高者（大于 40 u/L）40例，合并高血压12例，2型糖尿病8例，慢性阻塞性肺病3例，冠状动脉粥样硬化2例，干燥综合征7例；肝硬化患者ALT或AST升高者56例，合并高血压16例，2型糖尿病10例，慢性阻塞性肺病4例，冠状动脉粥样硬化3例，干燥综合征10例。两组患者转氨酶升高和并发症比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 治疗方法 给予所有患者UDCA胶囊（优思弗，德国 Dr.Falk 药厂）13～15 mg·kg-1·d-1口服，对伴有明显瘙痒者，给予消胆胺对症治疗，对ALT或AST升高大于80 u/L者，给予甘草酸二胺或水飞蓟素胶囊等护肝治疗，对有肝硬化并发症如腹水、低蛋白血症、肝性脑病者，给予相应的处理[4]。

1.3 检测与检查 所有患者入院后完善血、尿常规、肝肾功能、凝血功能、自身抗体、腹部影像学检查（腹部超声、肝脏弹性测定、CT或磁共振检查）、血清甲状腺功能相关激素，包括 TT3、TT4、FT3、FT4和TSH等。治疗后3月末，随访患者肝肾功能和血清甲状腺功能相关激素。采用化学发光法检测血清甲状腺功能相关激素（i2000sr全自动电化学发光免疫分析仪，美国雅培公司）。使用OLYMPUS 5400全自动生化分析仪检测血清 ALT、AST、总胆红素（TBIL）、碱性磷酸酶（ALP）、γ-谷氨酰转肽酶（GGT）和白蛋白（Alb，上海科华生物制品有限公司）；使用日本Sys-ITIeX CA-7000全自动血凝仪检测凝血酶原时间（PT，配套试剂盒，SYSMEX公司，日本）；采用 ELISA法检测自身抗体（试剂盒购自德国欧蒙医学实验诊断有限公司）；使用Hivision Preirus彩色多普勒超声诊断仪（日立公司，日本）行腹部超声检查；使用Fibroscan-502瞬时弹性扫描仪行肝脏硬度检测（Echosens公司，法国）；使用GE Light speed 16型多层螺旋CT机行腹部扫描（GE公司，美国）；使用Siemens Trio Tim 3.0 T超导型MR扫描仪行腹部扫描（Siemens公司，德国）。

1.4 统计学处理 应用SPSS 16.0统计软件包。对正态分布的计量资料以±s表示，采用t检验或方差分析，对偏态分布的计量资料以中位数（四分位间距）表示，采用Mann-Whitney U检验，计数资料以百分比表示，采用卡方检验或Fisher精确概率计算。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者肝功能变化情况 在治疗3个月末，两组血肝功能指标比较，除血清ALP和GGT外，差异无统计学意义（P＞0.05，表1）。

2.2 PBC患者与健康人血清甲状腺激素水平的比较 治疗前，两组患者与健康人比，血清TT3、FT3、TT4和FT4水平均显著下降（P＜0.05），而血清TSH水平与健康人比，无显著变化；在治疗3个月末，胆管炎患者血清TT3、FT3、TT4和FT4水平较治疗前明显上升（P＜0.05），与健康人比，差异已无统计学意义（P＞0.05），而肝硬化患者血清甲状腺激素水平无 明显改善，仍显著低于健康人（P＜0.05，表2）。

表1 两组肝功能指标【（±s），M（IQR）】 比较

表1 两组肝功能指标【（±s），M（IQR）】 比较

与胆管炎组比，①P＜0.05

例数 ALT（u/L） AST（u/L） TBIL（μmol/L） ALP（u/L） GGT（u/L） ALB（g/L） PT（s）肝硬化 治疗前 95 63.2（18.0～176.5）（22.3～162.4） 37.3±9.8 296.3（108.5～509.4）52.7172.0（80.5～423.0） 40.1±5.2 13.5±2.5治疗后 95 28.2（16.0～68.2） （18.5～76.0） 23.4±7.3 92.6（45.2～210.2）①35.343.6（27.3～300.5）① 43.6±5.5 11.5±2.8胆管炎 治疗前 70 55.0（17.6～192.3）（17.6～205.7） 58.8±10.8 456.5（275.0～1010.7）61.1413.8（103.7～978.3） 32.3±3.7 12.1±2.6治疗后 70 31.5（16.0～78.9） （20.5～81.3） 25.7±10.2 143.3（32.6～567.3）35.368.7（36.2～335.2） 45.2±4.7 11.2±1.8

表2 三组血清甲状腺激素水平（±s）比较

表2 三组血清甲状腺激素水平（±s）比较

与健康人比，①P＜0.05

例数 TT3（nmol/L） FT3（pmol/L） TT4（nmol/L） FT4（pmol/L） TSH（mIU/L）健康人 20 2.5±0.5 4.7±0.8 115.7±31.6 13.8±4.1 3.3±0.6胆管炎 治疗前 70 1.6±0.2① 3.2±0.4① 95.6±28.7① 10.3±3.6① 2.9±0.5治疗后 70 2.4±0.6 4.5±0.8① 108.2±36.2 12.9±3.5 3.1±0.8肝硬化 治疗前 95 1.1±0.2① 3.0±0.3① 88.2±26.7① 9.7±2.5① 2.9±0.7治疗后 95 1.2±0.3① 3.4±0.4① 93.7±29.8① 9.9±3.1① 3.3±0.5

3 讨论

甲状腺激素广泛参与机体生长发育及物质代谢，而肝脏是人体重要的物质代谢及能量储存器官，也是甲状腺激素作用的靶器官，肝脏细胞表达甲状腺激素受体和促甲状腺激素受体[5]。甲状腺疾病往往引起肝脏功能异常，部分肝脏疾病也伴随甲状腺疾病的发生[6，7]。有大量研究提示多种肝脏疾病如非酒精性脂肪性肝病、肝细胞癌、肝硬化等均有甲状腺激素水平的改变[8，9]。在PBC患者中，约15%～25%患者合并有甲状腺疾病[10]。有研究证实在不合并甲状腺疾病的PBC患者多存在甲状腺激素水平的异常改变[11]，尤其是肝硬化期的PBC患者，其血清白蛋白低，营养状况差，甲状腺合成甲状腺球蛋白低和摄入碘较少，加之甲状腺结合球蛋白低，导致了患者甲状腺相关激素缺乏。甲状腺激素主要代谢场所也在肝脏，因此血清甲状腺激素水平，尤其是T3和T4的变化在一定程度上反映了肝脏疾病患者的全身状态、肝细胞损害和肝小叶纤维化程度[12]，而这些激素水平往往与慢性肝病患者预后有关[13]。但目前关于经UDCA治疗的PBC患者血清甲状腺激素的动态变化特点尚缺乏相关报道。本研究结果提示与健康人比较，胆管炎和肝硬化患者血清TT3、FT3、TT4和FT3水平均显著下降，但血清TSH水平降低不明显，与国内齐国海等报道结果基本相似[3]。鉴于甲状腺激素水平的高低与肝功能损害程度密切相关，动态检测血清甲状腺激素水平对于监测PBC病情进展及评估患者预后具有重要的意义[14，15]。

对于PBC患者，无论是胆管炎期还是肝硬化期，临床上往往采用UDCA作为基础治疗，并同时针对症状和并发症开展治疗[16，17]。本研究对入选的PBC患者均予以UDCA治疗，在治疗3个月后观察，肝硬化和胆管炎患者肝功能均得到了有效的恢复，治疗后两组血生物化学指标都得到明显改善，除ALP和GGT外，两组间比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示以UDCA为基础的治疗方案对两组PBC患者的治疗疗效良好。虽然两组患者血生物化学指标都得到了改善，但肝硬化患者血清TT3、FT3、TT4和FT3水平仍显著低于健康对照，而胆管炎患者血清TT3、FT3、TT4和FT3水平较治疗前有明显改善，与健康对照比较差异无统计学意义（P＞0.05），提示肝硬化期的PBC即使经过治疗，血生化学指标改善，但其血清甲状腺激素水平仍低于健康人水平。马永华等[7]等研究证实肝硬化患者血清甲状腺激素水平降低与肝纤维化严重程度密切相关，在一定程度上反映肝硬化患者肝储备功能情况。我们推测由于肝硬化期PBC患者肝脏组织受损程度严重，UDCA及保肝对症治疗可使其全身状况及肝功能获得一定的改善，但肝脏储备功能改善有限，甲状腺相关激素的代谢合成功能在短期内仍难以恢复。而胆管炎阶段的PBC患者由于肝脏受损程度及肝纤维化程度相对较轻，经积极治疗后，血清甲状腺水平可得到较好的恢复[18]。Vincken S et al[19]研究提示血清甲状腺激素水平与肝硬化严重程度及预后有关，可作为肝硬化病情的监测指标。UDCA治疗PBC患者临床疗效显著，不仅可以很好地改善受试者临床症状，还可以改善他们异常的肝功能指标，延缓疾病进展，减少肝硬化的发生或进展[20]。本研究结果提示血清甲状腺激素水平可以反映胆管炎期PBC患者经UDCA治疗后肝功能改善情况，可作为监测UDCA治疗效果的参考指标。因此，临床上对未达到肝硬化阶段的PBC患者，应尽早采用UDCA方案积极治疗原发病，改善肝功能，并监测血清甲状腺相关激素水平的变化，促进患者全身功能的恢复，以改善患者预后。但本研究观察时间较短，未对肝硬化患者进行肝功能分级分层观察，即使对胆管炎患者，也可能存在选择偏倚，观察指标较粗犷，未进行肝组织学检查，还不能确定短期治疗就能获得效益。对于甲状腺功能的观察也缺乏影像学检查资料的支持，今后还需在多方面加强研究的科学性，以获得更可靠和令人信服的结论。