自拟中药治疗非酒精性脂肪性肝病患者血清炎症反应指标水平的变化*

张胥磊，杨庆余，韩秋玉，缪鋆鋆，蔡仁诚，马亦旻

非酒精性脂肪性肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是一种常见的临床病理综合征，其疾病谱包括单纯性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎和肝硬化等，其病理组织学特点与酒精性肝损伤相似，但患者无明显的饮酒史。NAFLD发病率在不同国家各有不同，平均约为10%～24%[1，2]。目前，临床上缺乏治疗脂肪性肝病的特效药物，中药可能为NAFLD的治疗带来新的选择。中医学并无“非酒精性脂肪性肝病”这一病名，根据其临床表现可以归属于“瘢积”、“胁痛”、“痰证”、“瘀血”、“肥气病”、“黄疸”、“臌胀”等范畴。目前普遍认为，本病是因过食肥甘厚味，或感受湿热疫毒，或情志失调，或久病体虚引起肝失疏泄、脾失健运、肾精亏损，湿邪、痰浊、瘀血等病理因素相互结胁所致[3]。我们采用自拟中药治疗NAFLD患者，观察了血清炎症反应和应激标志物水平的变化，旨在为临床提供一种新的治疗方案。

1 对象与方法

1.1 病例来源 2015年1月～2017年1月我院收治的NAFLD患者100例，男性47例，女性53例；年龄为31～55岁，平均年龄为（38.2±2.6）。NAFLD的诊断参照2017年7月美国肝病研究协会（AASLD）发布的《非酒精性脂肪性肝病诊断与管理实践指南》[4]。在100例患者中，伴有高血压病35例，糖尿病19例。排除自身免疫性肝病、病毒性肝炎、合并有严重的内分泌系统疾病、恶性肿瘤和凝血机制障碍患者。

1.2 治疗方法 采用随机数字表法将100例患者分为观察组50例和对照组50例。指导对照组患者生活方式调整，瞩其运动和节食，降低体质量；观察组在对照组生活干预的基础上，给予自拟中药：柴胡9 g，赤芍 12 g，川芎 9 g，陈皮 9 g，郁金 9 g，半夏 9 g，泽泻 15 g，山楂 20 g，草决明 12 g，何首乌 15 g。对热象明显者，加茵陈15 g；对肝质地较实且伴脾肿大者，加牡蛎20 g，丹参15 g。治疗8 w。

1.3 检测与检查 使用BK-500全自动生化检测仪（山东博科生物产业有限公司）检测血生化指标，包括空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）和空腹胰岛素（fasting insulin，FINS），计算胰岛素抵抗指数（insulin resistance index，HOMA-IR）；采用ELISA法检测血清总抗氧化能力（total antioxidant capacity,T-AOC）、超氧化物歧化酶（superoxidedismutase，SOD）、丙二醛（malondialdehyde，MDA）、一氧化氮（NO，试剂盒购于武汉博士德有限公司，使用美国博腾有限公司提供的HBS-1096A酶标仪）。常规行超声检查。

1.4 统计学处理 应用SPSS 22.0软件录入数据和分析，计量资料以（±s）表示，采用 t检验，P＜0.05 被认为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组血生化指标变化的比较 在2月治疗结束时，观察组血清ALT、AST和GGT水平显著低于对照组（P＜0.05，表1）。

2.2 两组血清炎症反应指标水平变化比较 在治疗结束时，观察组血清T-AOC、SOD和NO水平显著高于对照组（P＜0.05），而血清MDA水平显著低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05，表2）。

表1 两组血生化指标（±s）比较

表1 两组血生化指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 ALT（U/L） AST（U/L） GGT（U/L） TBIL（μmol/L）观察组 治疗前 50 129.4±15.4 142.1±21.4 196.3±25.6 19.6±3.2治疗后 50 65.1±7.8① 69.4±8.5① 95.4±12.3① 19.8±2.7对照组 治疗前 50 129.3±14.5 139.2±18.4 196.1±23.2 18.5±6.1治疗后 50 94.1±12.3 99.3±8.6 141.9±15.7 19.2±4.5

表2 两组血清抗氧化反应能力和炎症反应指标水平（±s）比较

表2 两组血清抗氧化反应能力和炎症反应指标水平（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 T-AOC（U/ml） SOD（μg/ml） NO（mg/L） MDA（ng/ml）观察组 治疗前 50 17.4±2.1 42.1±5.8 26.1±4.1 15.1±1.2治疗后 50 38.1±5.1① 89.1±12.1① 20.1±1.8① 8.4±1.1①对照组 治疗前 50 18.1±1.4 46.1±5.1 27.1±1.9 15.8±1.6治疗后 50 25.1±3.2 62.1±6.9 13.1±1.2 12.0±1.2

2.3 两组糖、脂代谢指标变化的比较 应用自拟中药辅助治疗的NAFLD患者糖脂代谢指标显著改善。观察组血清FBG或HOMA-IR与对照组比，差异显著（P＜0.05），血清TC和TG水平比对照组显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05，表3）。

表3 两组血清糖脂代谢指标（±s）比较

表3 两组血清糖脂代谢指标（±s）比较

与对照组比，①P＜0.05

例数 FBG（mmol L） FINS（pmol l） HOMA-IR观察组 治疗前 50 6.8±1.1 23.1±3.6 6.4±0.7治疗后 50 6.1±1.2① 20.1±3.1 5.8±0.9①对照组 治疗前 50 6.9±1.2 23.1±4.1 6.5±0.8治疗后 50 6.8±2.3 21.6±4.2 6.4±1.9 TC（mmol/L）2.7±0.2 2.2±0.1①2.7±0.1 2.7±0.3 TG（mmol/L）0.7±0.2 0.4±0.1①0.7±0.1 0.7±0.3

3 讨论

非酒精性脂肪性肝病是一类病因与饮用酒精无关而导致的肝脏脂肪细胞变性性疾病[1，5-7]，多是由于代谢应激所导致的肝功能受损，同时伴有胰岛素抵抗，遗传易感性也在此类疾病的发病机制中起到了重要的作用[8]。非酒精性脂肪性肝病包括非酒精性单纯性脂肪肝和非酒精性脂肪性肝炎，以及相关肝硬化甚至肝癌[9]。

在我国，随着经济生活的快速发展，人民物质生活水平在提高，导致非酒精性脂肪性肝病发病率也迅速升高，而且呈现出低龄化的趋势[10，11]。在一线城市，非酒精性脂肪性肝病人群比例大约为15%，而在西北偏远地区物质相对发展不均衡地区，其发病率则稍微低一些[12]，提示非酒精性脂肪性肝病的发病原因与日常饮食和生活方式密切相关。

在非酒精性脂肪性肝病早期，患者通常无不适症状，因此极易漏诊[13，14]。在发病早期，肝脏内只发生单纯性脂肪变，而后过多的脂质堆积在肝脏，导致脂质过氧化，从而引起肝脏内一系列炎症反应，进一步加重细胞损伤。当细胞损伤时，细胞膜和细胞器膜通透性改变，导致肝酶渗透入血，引起血清肝酶指标异常[15]。

本研究检测了血清ALT和AST水平，可以直接作为评价肝损伤的指标。本研究结果显示，观察组NAFLD患者在应用自拟中药辅助治疗后，T-AOC和SOD含量比治疗前显著增高，而MDA含量显著降低，提示自拟中药能显著降低NAFLD患者超氧化物和丙二醛水平，显著提高肝脏的抗氧化能力。另外，观察组患者在辅助治疗后血清ALT、AST和GGT水平均较治疗前显著降低，并且与对照组NAFLD患者相比，这些指标也显著降低，提示自拟中药能够显著降低NAFLD患者血清肝酶活性，保护细胞膜及细胞器膜的完整性，可能具有保护患者肝功能的作用。应用自拟中药辅助治疗的NAFLD患者与对照组比，其体内糖代谢和脂代谢指标均有显著改善。辅助治疗后，FBG和HOMA-IR与对照组比差异显著，提示自拟中药可以明显改善NAFLD患者高胰岛素血症状态。辅助治疗后，患者血清TC和TG水平对照组比也显著下降。非酒精性脂肪性肝病患者患病时间越长，对于肝细胞的危害也就越大，且由于非酒精性脂肪性肝病早期症状不明显，因此患者的知晓率也低，往往在发现时已经对肝细胞造成严重的损害，严重影响患者日后的康复[16]。

目前，对于非酒精性脂肪性肝病的发病机制，占主流的是二次打击学说[17]，即由于患者体内脂肪过度堆积影响能量代谢和血糖平衡，导致患者体内出现胰岛素抵抗，进而进一步加重了肝脏内的脂肪堆积，胰岛素抵抗促进脂肪分解，胰岛素代偿超负荷地增加，导致患者同时发生了高胰岛素血症，进一步加重了三酰甘油在肝细胞内的沉积，形成不断的恶性循环[18]。胰岛素抵抗和脂质过氧化能使脂肪在肝脏浸润，直接损伤了肝细胞，引起的氧化应激和炎症反应对肝脏细胞造成了二次打击。

在治疗非酒精性脂肪性肝病时，往往在抑制肝脏炎症反应和改善患者胰岛素水平等方面采取措施，效果往往不够显著。因此，本研究将自拟中药应用于非酒精性脂肪性肝病患者，探讨其对于肝细胞的保护作用。研究结果显示，自拟中药可以增加胰岛素的敏感性[19]，从而减轻了患者体内高胰岛素血症水平，促进了糖原降解，降低了体内低密度脂蛋白和三酰甘油的沉积，进一步保护和恢复了肝脏的功能。自拟中药可以清除由于脂质过氧化引发的氧化应激而产生的过多的氧自由基，从而抑制细胞膜和细胞器膜的过度氧化，保持前氧化物与抗氧化物的平衡，从而减轻肝脏的氧化应激水平[20，21]。自拟中药可以抑制肝酶活性，改善了由于细胞膜通透性的改变导致的血清肝酶水平的升高[22]。保持细胞膜的完整进能保护肝脏细胞受损。自拟中药可以调节肝脏内的脂质代谢和糖代谢，从而减轻肝脏三酰甘油的沉积，维持和恢复肝脏内糖脂代谢的平衡。改善非酒精性脂肪性肝病患者体内由于糖脂平衡被破坏而导致的经小肠吸收脂质过多或游离脂肪酸形成过多现象[23]。另外，还有研究提示，自拟中药可以抑制患者体内炎症因子的分泌与激活，从而防治肝脏的纤维化形成[24]。有文献显示，在辅助治疗药物的设计上，应当注意个体化，辨证施治，制定合理的治疗配方，如剂量、辅料和有效成分的调整等[25]。本研究结果观察时间较短，病例选择和诊断都比较粗浅，观察手段也显不足，长期应用中药治疗，患者的依从性问题也是需要认真研究的。我们将在以后的临床观察中，尽可能做到诊断的标准化，人口选择的客观性和疗效评估的科学性，使研究结果更可信。