芦丁与消化系统炎症性疾病关系的研究进展

褚旭芳，宋顺喆，王笑楠，李妍霞，汪 旭※

(1.中国医科大学附属第一医院消化内科，沈阳 110001； 2.大连医科大学附属第一医院消化内科，辽宁 大连 116011； 3.威海市中心医院消化内科，山东 威海 264400)

消化系统具有消化、吸收、免疫等功能，是保证人体新陈代谢正常进行的一个重要系统。炎症是机体对损伤因子做出的防御反应，涉及多种炎症细胞因子、炎症介质、趋化因子以及相关信号分子，是消化系统疾病中常见的基本病理过程。炎症性肠病(inflammatory bowel disease，IBD)和胰腺炎等消化系统炎症性疾病具有病因不明、难治愈及易复发等特点，目前药物治疗存在缺陷，进一步探索疗效肯定、价格便宜、不良反应少的治疗药物非常必要。

黄酮醇是类黄酮化合物的一种，类黄酮属于天然存在的多酚化合物家族，基本化学结构是C6-C3-C6[1]，主要在植物体中具有广泛功能作用的次生植物代谢物中形成，大量存在于水果、饮料、蔬菜、干豆类以及谷物中，并具有抗炎、抗过敏、抗增殖、抗癌、防紫外线辐射等作用[2]。芦丁(3,3′,4′,5,7-五羟基黄酮-3-鼠李糖苷)是一种大量存在于荞麦、洋葱、茶叶以及苹果等植物中的黄酮醇[3-4]。1842年芦丁首先从植物芸香中分离出来[5]，因而也被称为芸香苷、槲皮素-3-芸香糖苷、槐糖苷、维生素P等。化学上芦丁是由黄酮糖苷配基槲皮素和二糖芸香糖组成的糖苷。芦丁具有多种药理学活性，包括抗炎、抗氧化、抗糖尿病、抗肥胖、抗癌、细胞保护、血管保护、神经保护以及心脏保护等活性。此外，芦丁在消化系统疾病的炎症过程中具有明显的调节作用[6-9]。现就芦丁在IBD、急慢性胰腺炎以及肝脏损伤等消化系统炎性疾病中的作用进行综述。

1 芦丁的活性

1.1抗炎活性 芦丁在炎症过程中具有明显的调节作用。Kauss等[10]报道，芦丁可抑制肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)-α、白细胞介素(interleukin，IL)-1、IL-8、迁移抑制因子等重要促炎因子的转录，并可通过调节炎症细胞因子如IL-6、TNF-α、γ干扰素以及相关的活化蛋白-1和核因子κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信号转导途径抑制炎症反应。在体外试验中，芦丁可以抑制活化的人巨噬细胞中炎症相关基因的表达以及一氧化氮、TNF-α、IL-1和IL-6的释放[10]；在体内实验中，芦丁可减轻关节炎大鼠和结肠炎小鼠的炎症以及临床症状和体征[11-12]。Benavente-Garcia和Castillo[13]描述，芦丁通过抑制不同的促炎介质如花生四烯酸衍生物、前列腺素E2和前列腺素F2、血栓素A2的合成和生物活性发挥抗炎特性[7]。芦丁还可能是环氧合酶-2抑制剂的潜在候选物，而环氧合酶-2是环加氧酶的诱导型异构体，其负责在炎症部位产生大量的前列腺素[14]。在小鼠特应性皮炎模型中，芦丁通过抑制Th2细胞因子(IL-4、IL-5、IL-13)、Th1细胞因子(γ干扰素)以及IL-31、IL-32的表达调节特应性皮炎，通过抑制过敏性接触性皮炎中Th1细胞因子(γ干扰素、TNF-α)、Th2细胞因子(IL-4、IL-5、IL-10)、Th17细胞因子(IL-17)以及血清免疫球蛋白G2ɑ的表达调节过敏性接触性皮炎，以达到治疗的目的[15]。

1.2抗氧化活性 芦丁显著的抗氧化活性基于3种机制：B环中的邻二羟基结构，C环中4-氧代官能团偶联的2,3双键，A和C环中具有4-氧代官能团的7-和5-OH基团[16]。Choi等[17]发现，芦丁可改善皮肤真皮密度，减少细微皱纹，并增强弹性，因此可作为抗衰老化妆品的主要成分。芦丁可通过抗氧化和抑制TGF-β1-Smad信号转导，有效改善5/6Nx大鼠的肾功能[18]。芦丁还可通过抑制氧化应激和促分裂原活化的蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)-NF-κB通路减少脂多糖诱导的急性肺损伤[19]。

1.3血管保护活性 在体外，芦丁通过阻断血小板聚集、抑制内皮细胞单层损伤，诱导纤维蛋白形成[20]。Belczak等[21]发现，与安慰剂相比，血管活性药物如香豆素+曲克芦丁的使用与慢性静脉疾病患者生活质量的显著改善相关，并且可能对患者的症状缓解有效。芦丁还可通过改善血管平滑肌细胞的代谢紊乱以及减轻血管平滑肌细胞的早衰，减轻动脉粥样硬化的负担并稳定斑块，其可能在治疗糖尿病动脉粥样硬化上发挥一定的作用[22]。目前芦丁主要作为血管保护剂应用于临床。芦丁是合成曲克芦丁的主要原料，曲克芦丁为心脑血管用药，其能有效抑制血小板聚集，防止血栓形成。

1.4心脏保护活性 流行病学研究表明，常规摄入类黄酮与心血管疾病风险降低有关，类黄酮可通过改善冠状动脉血管的舒张，降低血液中血小板的凝结能力以及防止低密度脂蛋白氧化等降低冠心病的发生风险[13]。有研究表明，由于芦丁具有清除自由基、抗氧化和膜稳定性等作用，其在异丙肾上腺素诱导的心脏毒性大鼠模型中通过保护溶酶体膜进而发挥保护心脏的作用[23]。芦丁可能通过抗氧化作用在正常和糖尿病大鼠的缺血再灌注损伤中发挥心脏保护作用[24]。芦丁在链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠中的心脏保护作用是通过改变TNF-α、C反应蛋白、脑钠尿肽的水平以及抗氧化实现的[25]。

1.5抗癌活性 Ben Sghaier等[26]的研究检测了芦丁对人肺癌(A549)和结肠(HT29和Caco-2)癌细胞系的影响发现，芦丁可抑制癌细胞的活性，显著减少HT29细胞中超氧化物的产生，并影响A549和HT29细胞的黏附和迁移，表明芦丁可能是肺癌和结直肠癌的抗癌剂[19]。芦丁对肝癌也有一定的治疗作用，用芦丁负载的(聚乳酸共-羟基乙酸)纳米粒子治疗降低了肝结节、坏死形成、炎症细胞浸润、血管炎症以及细胞肿胀的发生率，同时显著下调了促炎细胞因子的水平[27]。

1.6神经保护 芦丁通过减少氧化应激、炎症反应以及抑制p38 MAPK途径降低促凋亡蛋白的表达，从而保护脊髓细胞[28]。在实验性蛛网膜下腔出血大鼠模型中，芦丁通过抑制晚期糖基化终末产物受体-NF-κB介导的炎症信号通路发挥神经保护作用[29]。芦丁可通过降低血浆葡萄糖水平、抑制神经炎症、降低氧化应激、增加硫化氢以及核因子E2相关因子-2的水平，增强抗氧化防御系统的能力，从而发挥保护糖尿病神经病变大鼠的作用[30]。在阿尔茨海默型散发性痴呆模型中，芦丁通过降低环氧化酶2、胶质纤维酸性蛋白、IL-8、诱导型一氧化氮合酶、NF-κB的水平，阻止海马的形态变化，降低大脑中链脲佐菌素诱导的炎症反应[31]。

2 芦丁与消化系统炎症性疾病的关系

2.1芦丁与IBD IBD是一种顽固、慢性、复发性以及非特异性炎性疾病，其是中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞以及肥大细胞的透壁渗透引起的肠道炎症发展，最终引起黏膜破坏和溃疡[32]。IBD包括溃疡性结肠炎和克罗恩病两种肠道特发性炎性疾病。目前IBD的病因仍然未知，与克罗恩病和溃疡性结肠炎发病有关的因素包括环境、遗传、肠道微生物群以及免疫应答[33]。通常认为，IBD是在遗传易感性个体中由针对肠道菌群的微生物的异常免疫应答所致，失调的先天和适应性免疫途径都促进了IBD患者异常的炎症反应[34]。

芦丁是自然界中最丰富的类黄酮之一，在结肠炎中发挥抗炎作用。芦丁被大肠中的微生物糖苷酶快速去糖基化，在结肠中释放出槲皮素。芦丁及其糖苷配基槲皮素可通过以下几个方面在IBD中发挥抗炎作用：①抑制促炎细胞因子如TNF、IL-1、IL-6的释放以减少白细胞活化，还可抑制其他促炎剂如前列腺素和一氧化氮的释放；②抑制细胞因子诱导的黏附分子的表达；③调节IBD中抗氧化剂的减少和活性氧水平的增加；④干扰包括活化蛋白-1、NF-κB以及激酶系统的信号转导[3,35-36]。Mascaraque等[6]研究芦丁在结肠炎CD4+CD62L+T细胞转移模型中的作用时发现，57 mg/(kg·d)剂量的芦丁可改善结肠炎，其通过释放槲皮素和涉及黏膜和淋巴结T细胞的作用在慢性T淋巴细胞依赖性结肠炎中发挥抗炎活性。含有芦丁成分的荨麻和花椒果皮分别通过MyD88/NF-κB/p38 MAPK通路和Toll样受体4相关途径对结肠炎发挥潜在的保护作用[10，37-38]。研究表明，含有芦丁的饮食可改善葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎，而含有槲皮素的饮食缺乏该作用，可能与槲皮素潜在的促氧化性质有关[11]。总而言之，芦丁在改善实验性结肠炎方面是有效的，且芦丁可见于各种水果和蔬菜中，因此食用含芦丁的饮食作为IBD治疗方法的可行性是合理且有前景的。芦丁能被结肠吸收，其改善葡聚糖硫酸钠诱导的结肠炎的能力可能是由结肠组织本身内部的作用或血浆中芦丁(或其代谢物)引起的。目前关于芦丁和IBD的研究相对较少，故尚需进一步研究证明芦丁对IBD的确切作用机制及有效性。

2.2芦丁与胰腺炎 胰腺炎是一种严重威胁人们生命健康的胰腺疾病，一般分为急性胰腺炎和慢性胰腺炎。急性胰腺炎是一种胰腺炎症性疾病，是很多国家胃肠道疾病住院的主要原因。胆结石和酒精滥用是急性胰腺炎最常见的危险因素[39]，在我国以胆石症为主。急性胰腺炎中炎症反应由不同介质组成，如细胞因子、自由基以及先天性免疫细胞。有研究结果表明，芦丁可通过下调凋亡相关斑点样蛋白-NOD样受体热蛋白结构域3，导致半胱天冬酶-1活化降低、细胞因子产生受到控制，从而减轻胰腺炎症[7]。芦丁有可能是通过降低氧化应激对实验性急性胰腺炎产生保护作用[40]。芦丁还可通过调控凋亡/坏死平衡及抑制炎症小体起保护作用[41]。含有芦丁成分的蔓越莓及余甘果等植物药物可通过减少实验性胰腺炎的痛觉过敏和胰腺/胰腺外炎症以及氧化损伤从而发挥治疗作用[42-43]。慢性胰腺炎被定义为具有遗传、环境和(或)其他危险因素，并对实质损伤或应激产生持续病理反应的胰腺病理性纤维炎症综合征[44]，其特征是胰腺持续发炎，导致反复或持续的腹痛和内、外分泌功能不全。在慢性胰腺炎动物模型中，芦丁可通过上调胱天蛋白酶激活招募域和下调凋亡相关斑点样蛋白复合物的热蛋白结构域，导致半胱天冬酶-1活化、细胞因子产生以及组织损伤减少，防止胰腺组织损伤[45]。临床上对胰腺炎的治疗多为对症处理，对于该疾病的临床管理无特定治疗方法。这些发现表明芦丁对胰腺炎具有一定的保护作用，可作为一种有前途的胰腺炎辅助疗法，且较少有罕见不良反应，但仍需更多、更具体的研究来证明其合理性、安全性及有效性。

2.3芦丁与肝脏损伤 肝脏是腹腔内最大的实质性器官，在调节各种生理过程中发挥着重要作用。病理性肝损伤是指由酒精、化学物质、药物以及病毒等引起的肝脏受损，而炎症是肝损伤的常见反应。肝脏是合成各种细胞因子如TNF-α、IL-6和IL-1β等的中心。芦丁可通过抗炎和抗氧化等发挥肝脏保护作用。在四氯化碳诱导的急性肝损伤模型中，芦丁可通过清除自由基、抑制NF-κB活化以及炎症反应发挥抗纤维化潜能，并通过核因子E2相关因子/血红素氧合酶路径发挥保护作用[46]；芦丁还可通过抗细胞凋亡、抗炎以及抗氧化作用恢复IL-6/信号转导及转录激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)-3途径中基因表达的改变，对四氯化碳诱导的肝毒性具有保护作用[8]。

研究发现，含有芦丁的苦荞麦可通过降低肝损伤标志物的水平、增加抗氧化酶活性、抑制炎症细胞因子等抵御乙醇和四氯化碳诱发的肝损伤[9]。芦丁可通过靶向NF-κB和MAPK途径减轻环磷酰胺诱导的氧化应激、炎症和肝毒性[47]。芦丁能够阻断高脂饮食诱导的小鼠脂肪肝，该有益作用与阻断巨噬细胞的浸润和脂肪组织中的慢性炎症有关[48]。芦丁还可通过抑制炎症细胞募集/积累、NF-κB活化以及促炎细胞因子的产生，减弱胆道梗阻诱导的炎症[49]。含有芦丁成分的山楂皮通过抑制高果糖饮食小鼠中炎症细胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6)的释放减轻肝脏炎症[50]。芦丁还可用于预防和治疗丙型肝炎感染[51]。由此可见，芦丁在肝脏损伤中主要通过抑制促炎细胞因子，调控NF-κB、MAPK、核因子E2相关因子/血红素氧合酶、IL-6/STAT3等转导途径，减轻氧化应激等发挥保护作用。芦丁的三羟乙基衍生物曲克芦丁能显著抑制NF-κB p65的核转位以及NF-κB p65(Lys 310)和组蛋白H3(Lys9)的乙酰化，减轻BDE-47处理小鼠肝脏中炎性基因的转录[52]。

2.4芦丁与其他疾病 芦丁除在上述几种消化系统炎性疾病中发挥保护作用外，还对胃溃疡、胃食管反流病等疾病有一定作用，但相关研究以及文献报道较少，故需更多的研究进一步证实。芦丁可通过降低促炎细胞因子如IL-1β、TNF、IL-17以及正常T细胞表达分泌的活性调节蛋白的水平在胃溃疡中发挥保护作用[53]。芦丁还能通过一氧化氮合酶/一氧化氮途径以及抗氧化活性对胃缺血再灌注损伤诱导的胃黏膜损伤起保护作用[54]。含有芦丁成分的文定果叶可通过抗分泌、抗氧化以及抗炎等发挥胃保护作用[55]。在大鼠反流性食管炎模型中，芦丁可通过抑制胃酸分泌、氧化应激、炎症细胞因子产生(即IL-1β)以及中性粒细胞中的细胞内钙动员而对反流性食管炎有有益作用[56]。槲皮素、芦丁和山柰酚标准化的E.heirta植物提取物在胃黏液分泌和抑制胃酸分泌中发挥关键作用，从而在大鼠胃食管反流病中起治疗作用[57]。

3 结 语

芦丁在消化系统炎性疾病中通过调控各种信号通路从而抑制促炎细胞因子的表达，进而发挥抗炎特性。除抗炎活性外，芦丁还存在或兼并抗氧化及细胞保护等作用。这为消化系统相关炎性疾病提供了一种潜在的治疗策略。除具有丰富的活性外，芦丁还具备可用性广、制备简单、价格便宜且不良反应少等优点。芦丁也可作为功能性食品，既可以改善健康状况，又可以降低疾病风险。但芦丁具有水溶性差和口服生物利用度低的特点，且目前关于芦丁的确切作用机制还未明确，临床研究还很匮乏，其有效性、安全性及作用机制还有待进一步研究。总之，芦丁应用于消化系统炎性疾病具有一定的可能性，但需要投入更多关注，并进行更深入的探索。