瘤段骨灭活回植与同种异体骨移植治疗四肢恶性骨肿瘤的对比研究

王林，高嵩涛，张俊娟，刘继军，罗建平，钟楚楠，张瑜哲（郑州大学人民医院骨科，河南 郑州 450003）

四肢恶性骨肿瘤的保肢治疗近年来得到快速发展，这得益于影像技术、手术技术以及放化疗技术的不断发展更新。资料显示至少85%以上的骨肿瘤患者选择保肢手术进行治疗，而且成功率及术后疗效不断改善［1］。自1980年以来，骨肉瘤患者总的5年生存率从20%提高到约60%以上［2］。临床研究显示，四肢恶性骨肿瘤保肢治疗后患者复发率低、无瘤生存率等同于截肢手术［3］。

目前切除肿瘤后的骨缺损重建方式多种多样，重建的材料主要包括人工关节假体、同种异体骨和自体灭活瘤段骨等。肿瘤型人工关节假体虽然即刻稳定性及功能性良好，但是随着患者生存期的延长，其并发症如假体无菌松动、断裂、感染、脱位、骨折等发生率也随之增高［4］。相比之下，同种异体骨或自体灭活瘤段骨在骨愈合后拥有更长久的稳定性，更低的长期骨折、感染率以及更低的经济花费，因此更适用于预期寿命较长的患者。

本研究中42例病例分别采用自体灭活瘤段骨或同种异体骨重建骨缺损，对比两者术后疗效，并对其适应证进行分析。

1 材料与方法

1.1 一般资料：回顾性分析2015年3月—2017年12月本科室42例四肢恶性骨肿瘤患者接受肿瘤切除后灭活自体瘤段骨或同种异体骨重建手术的临床资料。其中男性22例，女性20例，平均年龄22.5（9～55）岁。所有患者均为初次治疗，术前活检明确肿瘤病理类型，包括骨肉瘤30例，尤文肉瘤8例，恶性纤维组织细胞瘤3例，软骨肉瘤1例。肿瘤部位包括股骨远端21例，胫骨近端15例，肱骨近端3例，股骨中段1例，胫骨近端1例，胫骨远端1例。Enneking分期Ⅱb期35例，Ⅲ期7例。

42例患者按照治疗方式分为两组，一般临床资料详见表1，两组患者在性别、年龄、截骨长度、是否保留关节等方面差异均无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。

随访平均时间为29（15～40）个月，随访期间无死亡病例。1例软骨肉瘤患者未予化疗，其余41例患者术前术后均给予化疗药物应用，化疗方案包括AI方案（ADM-IFO）3例、MMIA方案（HD-MTX-ADR-IFO）30例、VAI方案（VCRADM-IFO）8例。

1.2 手术方法：完善术前检查后，依据影像学表现制定手术方案，依据恶性肿瘤瘤段切除标准原则预估手术切除范围［5］。

1.2.1 自体灭活瘤段骨回植：手术切口经过穿刺点并梭形切除活检通道，依据术前制定切除范围切除瘤段骨，能保留骨骺的要尽量保留骨骺，残腔使用蒸馏水、顺铂、无水酒精依次进行灭活。瘤段骨剔除髓腔内外软组织，预置钉道并以钛板螺钉或/和髓内针预固定后用无水酒精浸泡灭活30 min。回植灭活后的瘤段骨原位固定，如果使用骨水泥则应避免骨水泥进入骨-骨连接面，如果有必要可以在骨-骨连接处周围捆绑自体髂骨制备的骨桥以利于骨质愈合，图1为其中1例患者资料，男性，年龄11岁，左胫骨近端骨肉瘤，行瘤段骨切除、无水酒精灭活回植并钛板螺钉固定术。

图1 患者一般资料

1.2.2 同种异体骨重建：切除肿瘤及灭活残腔过程同上述手术方法，切除肿瘤后选取大段同种异体骨经修剪后植入骨缺损处，确保骨连接处达到90%以上的接触面，用钛板螺钉或/和髓内针进行有效固定。图2为其中1例患者资料，男性，年龄17岁，左股骨中段骨肉瘤，行瘤段切除、大段同种异体骨移植并钛板内固定术。

图2 患者一般资料

手术后根据软组织缺损及损伤程度给予支具固定4～6周，然后在康复师指导下进行逐步轴向应力及关节康复锻炼。

1.3 随访：常规随访时间为术后1个月、3个月，然后每3个月随访1次，随访内容包括患肢X线检查（必要时行CT、MRI检查）、肺部CT检查、转移部位检查以及肢体Musculoskeletal Tumor Society System（MSTS）和 International Society of Limb Salvage（ISOLS）评分。研究随访时间截至2019年2月。

1.4 评价对比标准

1.4.1 MSTS功能评价系统［6］：对术后患肢功能进行评分，评分项包括运动、疼痛、稳定性、畸形、力量、功能活动度和心理接受度，共7项，每项最高5分，满分35分。

1.4.2 ISOLS影像评分系统［7］：对术后X线随访结果进行评分，评分项包括骨重建、界面、锚定、植入体、融合、吸收、骨折、短缩、内固定，共9项，每项最高4分，满分36分。

1.5 统计学分析：数据采用SAS 9.3统计软件完成，对比分析两组患者术后MSTS和ISOLS评分，P＜0.05认为差异有统计学意义。

2 结 果

42例四肢恶性骨肿瘤患者，达到广泛切除35例，边缘切除7例，切除瘤段骨平均长度为15.5（8～25） cm，其中18例保留自体关节，24例未保留关节。35例单独使用钛板螺钉固定重建，7例使用髓内针并螺钉固定重建。术后病理与术前活检病理结果一致，且切缘均无肿瘤组织。

随访平均时间为29（15～40）个月。随访期间无死亡病例，3例出现局部复发，35例Ⅱb期患者中8例出现肺部转移病灶。

6例患者出现切口愈合不良，给于积极换药及抗生素使用后最终愈合，2例行同种异体骨重建的患者出现切口窦道形成，持续少量淡黄色液体渗出。3例患者出现内固定螺钉松动，因对总体内固定强度损失不大建议继续观察。

截至随访结束，采用灭活自体瘤段骨回植治疗组MSTS平均评分26（17～31）分，ISOLS平均评分27（23～32）分；采用同种异体骨治疗组MSTS平均评分25（15～30）分，ISOLS平均评分28（24～30）分。两组患者MSTS、ISOLS评分对比统计学均无明显差异（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者一般临床资料及MSTS、ISOLS评分比较

3 讨 论

随着外科技术、影像技术、放化疗技术的发展，四肢恶性骨肿瘤的治疗思路也在逐步转变。既往认为截肢术较保肢术能彻底消除局部肿瘤组织，但是近年来越来越多的文献结果显示两者无论是复发率、转移率或生存率并没有显著区别，相反，保肢术因其对于患者心理上的帮助，尤其是对于好发于一些儿童的恶性骨肿瘤来说，保留自身肢体对于其自信心的建立及适应社会来说意义重大。保肢术式多种多样，主要包括假体重建和生物重建［8］，生物重建包括保留关节的同种异体骨移植和自体瘤骨回植，也包括损失关节的关节融合术、旋转成型术等。关节融合术无法保留病变关节的功能，旋转成型术同样因其导致的畸形及心理社会问题无法被广泛接受。

国外一些较早的文献报道了同种异体骨使用遇到的问题，集中在排斥反应、传染病传播以及宗教伦理问题方面［9-12］。甚至有文献报道了高达70%的并发症发生率及60%以上的排斥反应率［13］。近些年来随着管控的严格和技术的提高，我国同种异体骨要求取自新鲜尸体，而且要求供体无常见类型传染性疾病，严格超声清洗、深冻、辐照灭菌技术及无菌操作，有效清除髓腔内残留的细胞或细胞碎片，抑制能够破坏成骨作用的蛋白酶和细菌生长，破坏细胞表面抗原，既降低免疫原性，又使力学强度保持不变［14］，制备中冰冻干燥使组织内残留的水分降至5%以下以利于保存、运输和储存。一些学者甚至认为同种异体小块骨移植几乎不存在免疫排斥问题，与自体骨的疗效没有明显差别［15］。本研究中仅2例行同种异体骨重建的患者出现切口窦道形成，持续少量淡黄色液体渗出，不排除是排斥反应所致。同种异体骨植入后，通过“爬行替代”机制，宿主骨组织随着新生血管的长入，沿着异体骨支架生长，而异体骨组织逐渐被宿主破骨细胞吸收，逐渐完成自体骨替代异体骨的过程。因此在切除肿瘤后，大段同种异体骨要经过修剪以达到与自体残留骨尽可能大的接触面，固定要加压、牢固，避免骨水泥嵌入接合面而影响植骨效果。有动物实验和临床证实，冰冻同种异体骨仍具有骨诱导能力，当它与自体骨接触时，即能诱导转化成为成骨细胞［16］。

大段同种异体骨的价格往往较为昂贵，自体灭活瘤骨回植在经济效益方面优点显著，而且特别适用于一些获得异体骨较为困难的国家或医疗机构［17］。能够灭活肿瘤骨的方式包括无水酒精灭活、煮沸灭活、放射灭活、液氮灭活、高压灭活、巴氏灭活等［18］。Jeon 等［19］采用高压蒸汽灭活方式对15例股骨远端骨肉瘤患者瘤段灭活后回植，术后5例出现骨不连，3 例出现假体松动等并发症，认为这种方式会降低灭活骨的强度并且使其丧失骨诱导能力。Tsuchiya等［20］采用液氮冷冻灭活方式，随访28例恶性骨肿瘤病例，术后3例出现感染，2例出现骨折，2例肿瘤复发。与其他方法相比，无水酒精灭活方式优点在于其有效、经济、方便、安全，能保持骨干的原先的形状及生物力学特点。无水酒精灭活是通过使肿瘤骨壳失活，而待周围血管通过骨壳时其内部肿瘤组织已经因缺乏营养而死亡［21］，同时，灭活的瘤细胞可作抗原，刺激免疫系统增强对原发肿瘤的免疫功效。因此在无水酒精浸泡灭活瘤骨之前，一定要预先留置钉孔固定以达到钉孔通道肿瘤组织充分被灭活的效果。无水酒精灭活回植手术方式的最大并发症为骨折，有文献报道酒精灭活骨的骨折率为20.4%（39/191）［22］，因此，选择无水酒精灭活回植手术时应尽量选择骨质破坏局限、未造成严重骨质缺损并有足够的骨质强度的瘤骨用于重建。

外科医师向来注重手术本身，却常常忽视术后功能的锻炼以及随访。本科与康复科紧密合作，康复科医师常驻骨科病房指导术后患者的功能锻炼，有条件的患者会在围术期平稳渡过后转至康复科继续治疗，这样能最大限度地提高手术的效果。对于肿瘤切除后行异体骨或自体灭活骨回植的患者，一般术后1周内支具固定避免关节活动，如果屈伸关节的软组织等装置术中重建则需要术后制动4周以上。软组织基本愈合后可以利用CPM机或人工给予被动屈伸锻炼，然后根据定期的影像学检查结果，在康复师指导下逐步主动活动及轴向负重。

综上所述，四肢恶性骨肿瘤切除后使用自体灭活瘤骨回植与同种异体骨重建，术后疗效相当，影像学评估无显著差别，两种重建方式的选择需要结合患者的具体情况加以分析。术后专业的功能锻炼能最大程度恢复肢体功能，更符合快速康复（enhanced recovery after surgery，ERAS）的理念。