三氟异丙胺的制备及应用进展

吴海锋，徐卫国，李 姣，谢浩杰，柯佳含，刘武灿

（1.浙江省化工研究院有限公司，浙江 杭州 310023；2.含氟温室气体替代及控制处理国家重点实验室，浙江 杭州 310023）

氟原子及含氟基团由于强的吸电子效应、脂溶性和生物电子等特性，在药物化学设计中往往承担着改变分子稳定性、亲脂性、酸碱性、代谢稳定性等重要的作用，从而极大地提高药物分子生理活性[1]。目前，每年上市的新药中大约有15%～20%都是含氟有机物，因此分子中构建氟原子和含氟基团的方法学研究一直是化学工作者的研究热点之一。氟原子和含氟基团的引入一般分为两种方法：直接氟化法和含氟砌块法。在含氟砌块法中，常用的含氟砌块包括含氟酯类（三氟乙酸乙酯、三氟乙酰乙酸乙酯、二氟乙酸乙酯、二氟溴乙酸乙酯、二氟乙酰乙酸乙酯）、含氟醇类（三氟乙醇、二氟乙醇）、含氟酮类（三氟丙酮、三氟一溴丙酮）、含氟胺类（三氟乙胺及其盐酸盐、三氟异丙胺及其盐酸盐）等。氨基（NH2-）是一种反应类型十分广泛的官能团，可进行取代、缩合、环化、酰胺化、磺酰化等多种反应。因此，含氟胺类小分子砌块是近年来市场需求量较大的功能分子之一。三氟异丙胺，全称1，1，1-三氟-2-丙胺，结构式：CF3CHNH2CH3，分子量：113.08，沸点：46 ℃～47 ℃，CAS：421-49-8，在常温下是一种无色易挥发的透明液体。三氟异丙胺是重要的含氟有机中间体，广泛应用于农药、医药和染料等化工行业。本文主要介绍了三氟异丙胺的合成工艺及应用进展。

1 制备方法

1.1 三氟丙酮肟还原法

Malen 等人[2]公开了一种2-（三氟乙基氨基）噁唑啉的制备方法，其中间体三氟异丙胺的制备采用三氟丙酮肟为原料，四氢铝锂（LiAlH4）为还原剂，乙醚作溶剂，反应收率为57%。该方法工艺简单，但以四氢铝锂为还原剂，不仅原料成本高、三废量大，而且存在安全风险，工业化难度较大，反应式见Scheme 1。

Scheme 1

2001 年，Niedermann 等人[3]公开了以雷尼镍为催化剂，氢气为还原剂，将1，1，1-三氟丙酮肟直接还原成三氟异丙胺的方法，反应收率为86%。反应式见Scheme 2。

Scheme 2

该方法以氢气为还原剂，不仅绿色，而且获得较高的反应收率，具有一定的工业化价值，但实施例中催化剂用量较大（制备约3 kg 的三氟异丙胺需要1 kg 的催化剂），且反应需要5 MPa 的氢气压力，对车间设备及安全设施要求十分苛刻。

Puy 等人[4]公开的专利对此方法进行了改进，以钯碳（Pd/C）或氧化铝负载的铑（Rh/Al2O3）为催化剂，通过液相法或气相法，还原1，1，1-三氟丙酮肟制备三氟异丙胺。液相法工艺中，氢气压力均小于0.3 MPa，反应温度为89 ℃，时间为3.5 h，反应转化率为55%，选择性为93%；气相法工艺中，以氧化铝负载的铑（Rh/Al2O3）为催化剂，反应温度为147 ℃，反应转化率为100%，选择性为94%，产物分离收率为80%。该方法具有催化剂用量较小（2%）、氢气压力小（<0.3 MPa），反应收率高等优点，具有工业化应用前景，反应方程式见Scheme 3。

Scheme 3

Yuan 等人[5]报道了以三氟乙酸酐为原料制备三氟异丙胺的工艺路线，并进行了放大生产。（1）三氟乙酸酐与N，O-二甲基盐酸羟胺反应得到2，2，2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺，反应收率为95%，产物纯度为90%；（2）2，2，2-三氟-N-甲氧基-N-甲基乙酰胺与甲基溴化镁反应，得到三氟丙酮，收率为90%，产物纯度为95%；（3）三氟丙酮与盐酸羟胺反应得到三氟丙酮肟，反应温度为-5 ℃～10 ℃；（4）以雷尼镍为催化剂，甲醇为溶剂，氢气为还原剂，将三氟丙酮肟还原成三氟异丙胺，反应温度为90 ℃，氢气压力为0.2 MPa，催化剂用量为3.3%，反应收率98%，反应方程式见Scheme 4。

Scheme 4

1.2 亚胺异构法（1，3-质子迁移反应）

1996 年，Soloshonok 等人[6]报道了通过亚胺异构化，再水解制备三氟异丙胺的工艺路线：（1）以六氟-2，4-戊二酮为原料，与苄胺反应得到N-（1，1，1-三氟异丙烯基）苄胺；（2）在三乙胺存在下异构化为N-苄烯-1，1，1-三氟异丙胺；（3）在4 mol/L 浓度盐酸中水解，得到1，1，1-三氟异丙胺盐酸盐；（4）在乙醚/三乙胺溶液中脱去氯化氢，得到三氟异丙胺。该方法反应步骤多，造成总反应收率偏低（<50%），关键的异构化反应需要190 h，使得生产周期较长，产业化难度较大，反应式见Scheme 5。

Scheme 5

Soloshonok 等人[7]报道了以三氟苯乙酮为底物模板，先与（S）-α-苯基乙胺反应得到相应手性的席夫碱，然后对异构化条件进行了深入的研究。通过条件优化试验，手性的席夫碱在当量的DBU 存在下，于50 ℃下反应时间为1 h，反应收率为98%，对映选择性为77%；而温度降低至18℃的反应时间为7 h，反应收率为95%，对映选择性为84%，有效提高了异构化反应进程。底物为三氟丙酮时，最优异构化条件为1.5 当量的DBU，60 ℃下的反应时间为15 h，反应收率为94%，对映选择性为93%，最后在乙醚溶液中于2 mol/L浓度HCl 下水解得到三氟异丙胺，反应式见Scheme 6。

Scheme 6

上述工艺中关键的异构化反应收率达到95%，但需要1.5 当量的DBU，反应经济性较差。Eisenacht 等人[8]对此工艺进行了改进。首先，以对甲苯磺酸为催化剂，1，1，1-三氟丙酮与苄胺反应得到N-（1，1，1-三氟异丙烯基）苄胺，然后在催化量的DBU 的作用下，在大量苄胺存在下异构化直接得到1，1，1-三氟异丙胺，无需水解反应。反应温度为115 ℃，反应过程中不断蒸出三氟异丙胺，促进反应正向进行。虽然该反应将DBU 降至催化量，但仍需大量使用苄胺，增加了物料成本，反应式见Scheme 7。

Scheme 7

1.3 L-丙氨酸氟化法

1962 年，Raasch[9]以天然的氨基酸为原料，在氢氟酸溶液中，以四氟化硫为氟化试剂，将羧基氟化成三氟甲基。其中，以DL-丙氨酸为原料时，目标产物为三氟异丙胺，反应温度为120 ℃下保温8 h，反应收率为29%，反应式见Scheme 8。

Scheme 8

徐光辉等人[10]对此工艺进行了优化。在压力容器中，以L-丙氨酸为原料，氢氟酸为溶剂，四氟化硫为氟化试剂，制备三氟异丙胺，优化工艺为n（L-丙氨酸）∶n（四氟化硫）=1∶2，压力为18～19 kgf/cm2（约1.765～1.863 MPa），反应温度为55 ℃，时间为12 h，产品收率＞55%，反应式见Scheme 9。

Scheme 9

2 应用

2.1 医药领域

美国专利[2]公开了一种含三氟异丙氨基的新型化合物结构，是去甲肾上腺素能受体的激动剂，能够有效地抑制交感神经紧张，从而降低血压和心跳速率，可用作降血压药物，且对中枢神经系统影响较小，结构通式见Figure 1 左图。其中，该专利公开的含三氟异丙氨基的具体结构见Figure 1 右图。

Figure 1

百时美施贵宝公司（Bristol-Myers Squibb Company）[11]公开了一种含磺酰胺类杂环化合物结构，见Figure 2 左图。该化合物是一种内皮素拮抗剂，除了用作降血压药外，也可用于与内皮素紊乱相关的疾病，如透析、精神疾病和手术，以及用于急性或慢性肾衰竭，内分泌系统疾病和内毒素血症等疾病。该专利公开的含三氟异丙氨基的具体结构见Figure 2 右图。

Figure 2

上海长森药业有限公司王喆等人[12]公开了一种磺酰胺类结构，对双并环类核衣壳具有抑制作用，可用于治疗乙型肝炎。乙型肝炎病毒（HBV）是一种有包膜的、部分双链DNA（dsDNA）的、嗜肝病毒DNA 家族（肝病毒科（Hepadnaviridae））的病毒。其结构通式见Figure 3 左图。

Figure 3

该专利保护的化合物中，磺胺部分主要以三氟异丙胺结构为主，Figure 3 右图为其典型结构。体外抗乙肝病毒核衣壳组装活性试验（蛋白实验）、细胞抗乙肝病毒活性测试和细胞毒性测试结果表明，该类结构蛋白实验IC50在1～100 μM 之间，细胞实验IC50＜1 μM，细胞毒性CC50＞30000，具有效价高、毒性更低等优点。

2.2 农药领域

美国氰氨公司专利[13]报道了一种三唑并嘧啶联苯的生物活性分子结构，见Figure 4 左图，当分子中R1为甲基，R2为氢时，三唑并嘧啶环上取代基为三氟异丙氨基，具有优异的杀菌活性，见Figure 4 右图。

Figure 4

该结构可配制成可湿性粉剂、水分散性颗粒剂、粉尘剂、颗粒剂、片剂、溶液剂、可乳化的浓缩液、乳剂等。生物活性实验表明，该化合物制成的悬浮剂对索兰尼式链格孢、灰葡萄孢、leptosphaerianodorum、原核腔菌等真菌具有较好的抑制效果，最小抑制浓度（MIC）均小于10 mg/mL，但对治病疫霉的效果不大（MIC 大于100 mg/mL），表现出极好的选择杀真菌活性。

拜尔公司[14]公开了一种含三氟异丙基的苯甲酰胺类结构，具有杀虫和杀线性虫功能，其结构通式见Figure 5 左图。

Figure 5

其中，当R1=H，R2=-CH（CH3）CF3，R7，R8=F，R6，R5，R4=H 时，具体化合物为N-三氟异丙基-2，6-二氟苯甲酰胺，结构见Figure 5 右图。针对该结构，作者进行了杀线性虫活性和温血动物安全性测试。以丙酮为溶剂，聚乙二醇为乳化剂，N-三氟异丙基-2，6-二氟苯甲酰胺用量为10 ppm，4～6周后，对金线虫（globodera rostochiensis）和根结线虫（meloidogyne incognita）的抑制活性为100%。同时，该结构对白鼠实验时，LD50大于1000 ppm。N-三氟异丙基-2，6-二氟苯甲酰胺反应方程式见Scheme 10。

Scheme 10

2.3 染料领域

Dickey 等人[15]报道了氟化的氨基蒽醌结构染料。与不含氟的染料相比，在蒽醌中引入含氟氨基，可以提高染料耐光性和耐气体性，同时也会改变染料的颜色。如碳原子上的氟原子数增加（2，2-二氟乙基变为2,2，2-三氟乙基），颜色从红紫色变为粉紫色。随着氟与氮的距离增加，例如，从2，2-二氟乙烯基到4，4-二氟戊基，颜色从红紫色变为蓝色。其制备的含三氟异丙基的新型染料结构如Figure 6。

Figure 6

3 结论与展望

三氟异丙胺是继2，2，2-三氟乙胺之后又一重要的含氟有机胺类单体，在医药、农药和染料等领域具有较好的应用，未来市场前景看好。目前，国内的高校、科研机构和企业对三氟异丙胺的制备工艺研究较少，以三氟丙酮为原料，通过制备三氟丙酮肟中间体，然后在过渡金属催化加氢还原下得到三氟异丙胺，是一条具备工业化前景的路线。因此，开发廉价的三氟丙酮制备工艺和廉价高效的过渡金属催化剂是该领域未来研究的热点。