6-（6-（2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶-3-基）-2-（2-（甲磺酰基）乙基）酞嗪-1（2H）-酮的合成

付 敏，刘晓斌，谢东明，欧阳婷，谈 凡

（1.江西青峰药业有限公司，江西 赣州 341000；2.江西科维协同创新药物有限公司，江西 赣州 341000；3.江西赣南海欣药业股份有限公司，江西 赣州 341000）

酞嗪衍生物是一类具有重要应用价值的化合物，许多含有酞嗪类结构的化合物在抗菌、抗肿瘤、抗炎等方面表现出非常好的药理活性[1-4]，是各类新药物分子的重要来源。

参考有关文献[5-8]以6-溴-2-（2-（甲磺酰基）乙基）酞嗪-1（2H）-酮和5-溴-2-（2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶为起始原料，经硼酸酯化和Suzuki 偶联反应合成了新化合物（3），总收率为67.07%。合成路线如图1。

图1 3的合成路线Fig.1 Synthetic route of 3

1 实验部分

1.1 主要仪器与试剂

ZF-113 型三用紫外分析仪（上海和勤分析仪器有限公司）；WRR 型熔点仪（温度计未经校正，上海精密科学仪器有限公司）；Nicolet iS 5 型红外分光光度计（KBr 压片，美国Nicolet 公司）；Avance400 核磁共振仪（DMSO+CF3COOD 为溶剂，TMS 为内标，瑞士Bruker 公司）；Waters Alliance e2695-2489 高效液相色谱仪（美国沃特世公司）；Xevo G2-XS Qtof 高分辨质谱（美国沃特世公司）。

6-溴-2-（2-（甲磺酰基）乙基）酞嗪-1（2H）-酮为自制；5-溴-2-（2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶（山东轩德医药科技有限公司）；其他试剂均为市售分析纯或化学纯。

1.2 合成方法

1.2.1 2-（2-（甲磺酰基）乙基）-6-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基）酞嗪-1（2H）-酮（2）的合成

向100 mL 三口瓶中加入2.00 g（6.04 mmol）6-溴-2-（2-（甲磺酰基）乙基）酞嗪-1（2H）-酮、20 mL 1，4-二氧六环、1.53 g（6.04 mmol）联硼酸频那醇酯和1.78 g 氢氧化钾，磁力搅拌（巩义予华DF-101S），在氮气保护下加入0.04 g（dppf）PdCl2。加毕，升温至80 ℃反应5.0 h，反应结束降至室温，加入30 mL 水，用30 mL×3 乙酸乙酯萃取，合并有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩，浓缩物用10 mL 乙酸乙酯重结晶，干燥得到类白色固体2.02 g，即为2，收率为88.4%。1H NMR（DMSO，400 MHz），δ：1.34（s，12H）；3.07（s，3H）；3.64（t，2H，J=7.0 Hz）；4.56（t，2H，J=7.2 Hz）；8.07（dd，1H，J=8.0 Hz，J=1.2 Hz）；8.24（d，1H，J=8.0 Hz）；8.28（s，1H）；8.55（s，1H）。13C NMR（DMSO，100MHz），δ：25.17，41.06，44.58，51.99，84.94，125.53，129.16，134.13，134.57，137.36，139.18，158.84。MS（m/z）：[M+H]+297.08，[M+Na]+319.07。

1.2.2 6-（6-（2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶-3-基）-2-（2-（甲磺酰基）乙基）酞嗪-1（2H）-酮（3）的合成

向100 mL 三口瓶中加入2.00 g（5.29 mmoL）2-（2-（甲磺酰基）乙基）-6-（4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼戊环-2-基）酞嗪-1（2H）-酮（2）、1.27 g（5.29 mmoL）5-溴-2-（2-甲基-2H-四唑-5-基）吡啶、20 mL 四氢呋喃、1.68 g 碳酸钠和10 mL 饮用水，磁力搅拌（巩义予华DF-101S），在氮气保护下加入0.12 g（dppf）PdCl2，升温至60 ℃反应1 h，反应结束降至室温，过滤，滤饼用20 mL乙酸乙酯回流打浆，过滤，干燥得到类白色固体1.65 g，即为3，收率75.8%，m.p.＞250 ℃，HPLC纯度为97.90%。IR（KBr），ν，cm-1：3009，1646，1460，1354，1294，11130，981，850，772，690。1H NMR（DMSO+CF3COOD，400 MHz），δ：2.80（s，3H）；3.47（t，2H，J=6.8 Hz）；4.30（s，3H）；4.55（t，2H，J=8.0 Hz）；8.04（dd，1H，J=8.4 Hz，J=1.6 Hz）；8.11（d，1H，J=1.6 Hz）；8.26（s，1H）；8.35（d，1H，J=8.4 Hz）；8.61（d，1H，J=8.8 Hz）；8.86（dd，1H，J=8.4 Hz，J=2.0 Hz）；9.06（d，1H，J=2.0 Hz）。13C NMR（DMSO+CF3COOD，100 MHz），δ：40.63，42.85，47.97，54.79，128.80，129.24，130.94，131.07，133.7 1，133.93，141.59，142.04，142.59，142.73，144.45，1 48.87，160.76，162.92。MS（m/z）：[M+H]+415.20。

图2 3的IR 谱图Fig.2 IR spectra of 3

图3 3 的1H NMR 谱图Fig.3 1H NMR spectra of 3

图4 3 的13 C NMR 谱图Fig.4 13C NMR spectra of 3

图5 3 的MS 谱图Fig.5 MS spectra of 3

2 结果与讨论

通过Suzuki 偶联反应可以方便快捷地合成新的酞嗪类衍生化合物，有效拓展新药候选化合物的分子数量。

得到的新化合物溶解性较差，在核磁测试时通过加入氘代三氟乙酸的方法可增大产物的溶解度，有利于核磁检测，最终得到了较好的核磁图谱。