维生素D和钙剂对多囊卵巢综合征的治疗作用

滑 玮，邹 伟，陈 琳，樊 丽，黄艳红

(空军军医大学西京医院妇产科，陕西 西安 710032)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是以无排卵或稀发排卵，卵巢多囊样改变及高雄激素表现或高雄激素血症为特征，常伴有胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)及糖、脂代谢异常等内分泌紊乱的临床综合征。育龄期妇女PCOS的发病率为6%～7%[1]，它不仅影响患者的内分泌、生殖系统的功能，而且与代谢综合征(metabolic syndrome，MS)、心血管系统疾病关系密切[1]，特别是与糖代谢异常及IR关系密切[2]。有研究表明，维生素D水平在PCOS患者中普遍低于正常值，且与PCOS人群的IR、肥胖、高雄激素血症、生殖力下降、远期并发症、卵巢功能及抑郁症的发生等相关，通过维生素D补充治疗及生活方式的改变或许可以改善上述情况，进而提高PCOS患者的生殖力及生活质量[3]。本研究选取维生素D缺乏、伴有IR的PCOS患者为研究对象，补充维生素D3和钙剂3个月，观察治疗后患者内分泌紊乱、IR的改善情况，评估维生素D3对于PCOS患者的治疗效果。

1 研究对象与方法

1.1 研究对象

选取2018年3至8月在空军军医大学西京医院妇产科生殖中心就诊的初诊PCOS患者进行初步筛选。初筛标准为2003年鹿特丹标准，即符合以下三条中的两条：①持续无排卵或稀发排卵；②高雄激素血症或高雄激素临床表现；③卵巢呈多囊样改变。所有通过初筛的患者进行二次筛选：即血清25-(OH)D检测及糖耐量试验。入组标准：血清25-(OH)D低于20ng/mL；口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)提示IR。排除标准：有感染性、内分泌和代谢性疾病；肝功能异常；有乙肝等肝病史；有慢性肾病史；近3个月内使用过胰岛素增敏剂，口服避孕药、抗癫痫药、维生素D和钙剂等。所有入组患者在被告知该研究的意义后都接受单纯维生素D和钙剂的治疗，并愿意维持原有的生活方式，如饮食习惯、日晒时间、运动方式及时间等，均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 测定每位入组患者的基础指标

测定治疗开始前患者的身高、体重，计算身体质量指数(body mass index,BMI)，记录入组患者的血清25-(OH)D值、空腹血糖、空腹胰岛素。在月经周期的第2～3天(PCOS闭经患者的采血时间满足B超未见优势卵泡发育)，清晨空腹静脉采血，化学发光法测定血清中睾酮(testosterone,T)、卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone,FSH)、促黄体生成素(luteinizing hormone,LH)水平。采用酶联免疫吸附法检测试剂盒来测量空腹胰岛素(R&D systems，美国)和25-(OH)D(IDS公司，英国)。

1.2.2 治疗方法与效果评估

每位患者每日给予维生素D(1 000IU/d)和钙剂(500mg/d)，每个月治疗结束后测定血清25-(OH)D值，以防止维生素D服用过量产生毒性[血清25-(OH)D>150ng/mL提示维生素D过量]。3个月治疗完成后，重新测定体重，计算BMI，测定血清25-(OH)D值、空腹血糖、空腹胰岛素，以及血清T、FSH、LH水平。通过对比患者治疗前后各项指标的变化，评估补充维生素D和钙剂对PCOS患者的治疗效果。

1.3 统计学方法

2 结果

最终筛选获得45位患者作为研究对象。研究对象平均年龄为(25.58 ±5.16)岁，依从性均好，均完成3个月的治疗及治疗前后各项指标的检测。

治疗3个月后，血清25-(OH)D水平与治疗前相比有显著提高，由(17.32±8.21)ng/mL上升至(29.44 ±7.82)ng/mL，差异有统计学意义(P<0.05)。在维生素D3缺乏状态改善的基础上，所有患者的血清总睾酮、LH显著下降，差异均有统计学意义(均P<0.05)，而BMI、FSH、空腹血糖、空腹胰岛素变化不明显，差异均无统计学意义(均P>0.05)，见表1。

比较指标治疗前治疗后tPBMI(kg/m2)23.72±4.1024.13±5.090.0360.43225-(OH)D(ng/mL)17.32±8.2129.44±7.82a2.9680.008总睾酮(ng/mL)75.51±30.3565.32±21.46a3.4620.003FSH(mIU/mL)6.25±1.257.36±1.580.0250.458LH(mIU/mL)9.46±3.277.52±3.73a3.7570.002空腹胰岛素(μIU/mL)22.31±6.2624.28±4.870.0820.213空腹血糖(mg/dL)81.72±23.4178.85±24.680.0640.151

注：aP<0.01。

3 讨论

3.1 维生素D与多囊卵巢综合征

人体内的维生素D主要为皮肤中的7-脱氢胆固醇在日光中紫外线照射下形成的胆骨化醇，即内源性维生素D3。内源性维生素D3在肝脏经25-羟化酶作用后形成25-(OH)D3，25-(OH)D3是维生素D在人体血液循环中的主要形式，常作为评估个体维生素D营养状况的检测指标。目前，关于PCOS患者维生素D水平的研究结果不尽相同，孟婕等于2013年研究发现，PCOS人群的血清25-(OH)D水平较对照组显著降低。

3.2 维生素D与高雄激素血症

高雄激素血症作为PCOS的突出特征，严重影响卵巢排卵功能。有研究发现，维生素D缺乏会影响IR，机体会代偿性升高胰岛素水平而形成高胰岛素血症[4]。高胰岛素血症使卵巢细胞色素P450-17α羟化酶(卵巢和肾上腺合成雄激素的关键酶)的活性增强，刺激卵巢雄激素的合成增多，进而引发高雄激素血症。同时，高胰岛素血症可抑制肝脏合成性激素结合球蛋白，使体内游离睾酮的浓度升高。高胰岛素水平还可使垂体分泌过量的LH，造成LH/FSH比值升高。升高的LH和胰岛素共同刺激卵巢卵泡膜细胞和间质细胞，进一步升高雄激素，形成恶性循环。如果维生素D缺乏得到纠正，就有可能逆转上述循环。本研究通过给PCOS患者补充维生素D3和钙剂，观察到治疗后患者体内的总睾酮和LH水平有所下降，且有统计学意义(P<0.05)，这就意味着PCOS患者体内的性激素代谢紊乱得到了一定程度的纠正，其机制可能与IR的改善有关。本试验由于治疗时间较短，在降低雄激素水平方面未见明显的治疗效果，故未观察高雄激素血症的表现(多毛、痤疮等)有无改善。

3.3 维生素D与高胰岛素血症

胰岛素抵抗和高胰岛素血症作为PCOS的重要疾病生理过程，使得PCOS患者远期发展成糖耐量受损和2型糖尿病的风险大大增加[5]。研究发现，维生素D缺乏与血糖清除和胰岛素分泌功能的下降有密切关系，25-(OH)D的水平与胰岛素敏感性呈正相关调节，而与β细胞功能呈负相关调节[6]。Zella等于2003年研究发现，通过口服25-(OH)D可以保护非肥胖糖尿病患者发展成胰岛素依赖性糖尿病患者；Karada等[7]、Seyyed等[8]也报道维生素D的补充治疗可以提高胰岛素的敏感性，降低空腹血糖。本研究治疗前后PCOS患者整体血糖水平和胰岛素水平无显著下降。分析原因可能与研究样本量小，代表性有限有关。此外，现有文献对于补充维生素D对IR的疗效的报道也有较大差异。有学者报道，维生素D治疗对糖耐量异常或2型糖尿病患者的IR状态无明显改善作用或可导致IR加重[9]。Krul-Poel等[10]报道，维生素D治疗1个月增加了2型糖尿病患者第一阶段胰岛素的分泌，但是对IR无明显效应。agowska等[11]关于维生素D补充治疗在PCOS患者中应用的一项研究报道，15例肥胖型PCOS患者补充维生素D后，出现第一阶段胰岛素的分泌，静脉血糖耐量试验结果显示对IR无明显影响。这些研究结果之所以不同，是因为维生素D受体(VDR)或维生素D结合蛋白(VDBG)的多态性。VDR在大多数组织都有表达，包括胰腺β细胞、脂肪细胞和肌肉组织。到目前为止，已有多种不同的关于VDR和VDBG多态性的描述。由于存在这些多态性，钙代谢、脂肪功能、胰岛素分泌和细胞因子表达等都会有所不同，这些差异可能对IR和2型糖尿病的发展产生作用。本研究系初步研究，故并未将VDR多态性的因素纳入试验设计中，因此可能造成试验结果与其他报道的不一致。

综上所述，本研究结果显示，维生素D3和钙剂的补充，对于维生素D缺乏的PCOS患者，是非常有潜力的治疗选择，可在同时改善高雄激素血症和IR的基础上，纠正患者内分泌紊乱，降低PCOS患者发生远期并发症的风险，且未发现维生素D过量中毒现象，治疗安全性好。在今后的研究中，我们希望能将研究范围扩大到所有PCOS患者，设计更为完善的临床试验，进一步研究维生素D3和钙剂对PCOS患者的临床益处，为提高PCOS的综合治疗效果提供新的思路。