体质指数对甲氨蝶呤治疗输卵管妊娠的疗效影响

赵亚丹,茹晓芳

(湖州市妇幼保健院，浙江 湖州 313000)

输卵管妊娠是异位妊娠的一种常见临床症状，异位妊娠指孕卵在子宫腔外着床并发育的异常现象，目前仍然是导致孕妇妊娠前三个月死亡的重要原因[1]，临床数据显示异位妊娠死亡率占孕产妇总死亡率的10%以上[2]，且在近几年不断上升[3]。输卵管妊娠可能影响女性未来生育力，甚至威胁孕产妇生命安全，因此在发现输卵管妊娠时选择对孕产妇创伤最少的治疗方式能够有效减少患者选择外科手术治疗的伤害，最大程度保留患者生育能力。甲氨蝶呤是治疗输卵管妊娠保守治疗的有效治疗药物，故本次研究探讨甲氨蝶呤不同肌注方案及体质指数(body mass index，BMI)对输卵管妊娠患者疗效的影响。

1 资料与方法

1.1 研究对象

选取2015年2月至2018年2月于湖州市妇幼保健院接受治疗的116例输卵管妊娠患者为研究对象，按照随机数表法将患者分为单次肌注组和多次肌注组。纳入标准：①患者B超检查发现输卵管妊娠包块直径≤4cm；②患者无明显内出血；③患者具备随访条件，具备基本语言表达能力；④患者输卵管妊娠未发生破裂情况；⑤患者年龄在18～50岁之间；⑥患者及其家属对本次研究知情并签署知情同意书。排除标准：①有药物治疗禁忌史患者；②合并恶性恶性肿瘤患者；③严重肝脏、肾脏功能性损坏患者。本次研究经医院伦理委员会审核通过，符合相关伦理标准。

1.2 研究方法

单次肌注组于就诊第一天在阴道超声引导下妊娠囊甲氨蝶呤(上海信谊药厂，产品批号：20150116、20170313)50.0mg/m2体表面积，单次注射；多次肌注组给予小剂量分次甲氨蝶呤0.4mg·kg-1·d-1)肌肉注射，连续治疗5天。两组患者均联合米非司酮(南京生利德生物科技有限公司，产品批号：20150105、20170426)注射，每次25mg，每次间隔12h，连续使用3天，服药前后2h禁饮禁食。

1.3 观察指标

1.3.1 患者一般情况

对两组患者年龄、BMI、血β-绒毛膜促性腺激素(β-human choionic gonadotophin，β-hCG)值、体表面积、B超包块直径等一般情况进行均衡性比较。

1.3.2 治疗效果

疗效评价分为有效、无效、失败。有效是指患者用药第7天后血β-hCG值下降幅度≥15%；无效是指患者用药第7天后血β-hCG值下降幅度<15%；失败是指患者治疗期间出现腹腔内出血症状，生命体征不稳定，B超检查显示包块显著增大，血β-hCG值无下降征兆或者有所上升趋势。治疗有效率=有效例数÷总例数×100%。

1.3.2 不良反应

本研究纳入的不良反应包括治疗期间最常见的恶心呕吐、腹泻、上腹痛、口腔溃疡四种症状。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 单次肌注组和多次肌注组一般情况比较

单次肌注组和多次肌注组在年龄、妊娠时间、血β-hCG、BMI、体表面积以及B超包块直径的基础数据中均衡性较好，两组间比较均无统计学差异(P>0.05)，见表1。

组别单次肌注(n=58)多次肌注(n=58)tP年龄(y)31.27±10.7630.53±11.171.2370.098妊娠时间(d)47.35±12.1846.98±11.05-0.1710.864血β-hCG(IU/L)675.29±35.71704.67±38.591.0340.217BMI(kg/m2)24.58±9.8323.64±9.121.1760.136体表面积(m2)1.67±0.211.63±0.191.1020.155B超包块直径(cm)2.31±0.282.27±0.320.9410.303

2.2 按体质量指数分层单次肌注和多次肌注方案一般资料的均衡性比较

在BMI<25kg/m2患者及BMI≥25kg/m2患者中，单次肌注组和多次肌注组的年龄、妊娠时间、血β-hCG、BMI、体表面积及B超包块直径的基础数据比较均无统计学差异，分层后不同肌注组的组间具有较好的可比性(P>0.05),见表2。

表2 按体质量指数分层单次肌注和多次肌注方案一般资料的均衡性比较

2.3 单次肌注组和多次肌注组的疗效及不良反应比较

单次肌注组的整体有效率为72.41%，多次肌注组的整体有效率为86.86%，两组比较无显著统计学差异(P>0.05)；但多次肌注组的整体不良反应发生率显著高于单次肌注组(15.52% vs.10.34%)，P<0.05。

2.4 按体质量指数分层单次肌注组和多次肌注组的疗效及不良反应比较

按BMI分层后，BMI<25kg/m2的患者的单次肌注组和多次肌注组的疗效和不良反应发生率均无显著性差异(均P>0.05)；BMI≥25kg/m2的患者中单次肌注组和多次肌注组的疗效和不良反应发生率均存在显著性差异，其中多次肌注组有效率高于单次肌注组(95.00% vs. 54.55%)，且多次肌注组的不良反应发生率也显著高于单次肌注组(40.00% vs. 4.55%)，P<0.05，见表4。

表3 单次肌注组和多次肌注组的疗效及不良反应比较 [n(%)]

注：*P<0.05。

表4 按体质量指数分层单次肌注组和多次肌注组的疗效及不良反应比较 [n(%)]

注：*P<0.05。

3 讨论

3.1 甲胺喋呤治疗输卵管妊娠的应用

输卵管妊娠最早的治疗方法以单纯开腹手术为主，由于手术过程中出血量较大、患者术后恢复慢、输卵管损伤较大、术后输卵管容易发生粘连[4]。因其会极大影响患者的生育能力，这对有生育要求的患者愿望有所违背，故此时保守治疗是较好的治疗方式，避免孕妇治疗过程中不必要的伤害[5]。随着血-hCG及高分辨率超声检测的广泛开展，输卵管妊娠早期诊断率不断上升，且腹腔镜下治疗较传统开腹手术能够最大程度的保留患者生育功能。输卵管妊娠早期诊断率不断上升和甲氨蝶呤药物为保守治疗创造了有利条件，也使得输卵管妊娠治疗方式发生巨大变革[6]。甲氨蝶呤被认为是临床上早期输卵管妊娠保守治疗最有效的药物，甲胺喋呤为叶酸拮抗剂，其化学结构与叶酸相似，通过与叶酸的竞争作用抑制二氢叶酸还原，使二氢叶酸不能生产四氢叶酸，从而抑制滋养细胞DNA 的合成、细胞生长及细胞复制，使绒毛细胞变性、坏死，随后妊娠组织逐渐被吸收，从而使患者免除手术[7]。

3.2 单次肌注与多次肌注甲胺喋呤治疗输卵管妊娠的疗效及不良反应

本研究对单次肌注和多次肌注甲胺喋呤治疗异位妊娠的不良反应的比较发现，多次肌注的不良反应较高。这一结果与现有研究相似[8]，可能的机制为单次肌注疗程短，短时间内血液中药物浓度高，迅速有效抑制妊娠的滋养细胞叶细胞分化，导致绒毛坏死，胚胎死亡，吸收，修复输卵管快。此外，由于单次用药，体内代谢时间短，故副作用少[7]。但是对于单次肌注和多次肌注治疗输卵管妊娠的疗效中，本研究发现整体上两种给药方式的疗效无明显差异，这与现有的部分研究结果一致[9]。但本研究经过对体质指数进行分层分析后发现体质指数为超重的患者多次肌注的疗效更佳，这提示体质指数可能为甲胺喋呤治疗输卵管妊娠的重要影响因素。

3.3 体质量指数对甲胺喋呤治疗输卵管妊娠的疗效影响

有研究表明，BMI可影响女性激素水平尤其是雌激素的分泌。体内雌激素主要源于卵巢的合成及分泌，而合成原料为胆固醇，胆固醇在人体内分布于全身各个组织中，除脑、神经分布较多外，其次主要分布脂肪组织中。此外，也有研究表明孕妇体重过低者发生异位妊娠的危险度是超重的7.38倍[10]。雌激素能促进输卵管管壁肌层发育及内衬上皮的分泌活动，并可加强输卵管节律性收缩的振幅，孕激素的作用正好与之相反，正常的情况下，受精卵在输卵管中就是靠这两种激素在恰当的比例作用下，孕卵才能正常的到达宫腔内。本研究中BMI≥25kg/m2患者中甲胺喋呤的疗效更好，这可能与超重患者对激素调节变化更敏感存在潜在关联。

综上所述，本研究发现输卵管妊娠妇女的BMI可能是甲氨蝶呤治疗效果的重要影响因素，当患者BMI为超重时，多次肌注甲氨蝶呤的治疗方案疗效更好，但同时不良反应发生率也增加。此研究具有一定的临床应用意义，但同时也需要大样本研究进一步验证。