中西医结合治疗方案干预乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭的疗效分析*

周 超 宫 嫚 张 宁 何婷婷 孙克伟 张振刚 李瀚旻 李秀惠 杨宏志 李 芹 王 林 周小舟 毛德文0 过建春 卓蕴慧 王宪波 邓 欣 王介非 曹武奎 张淑琴 张明香 李 筠△

1.解放军总医院第五医学中心中西医结合科 (北京， 100039) 2.湖南中医药大学第一附属医院 3.华中科技大学附属同济医院 4.湖北省中医院 5.首都医科大学附属北京佑安医院 6.中山大学附属第三医院 7.福建医科大学孟超肝胆医院 8.成都市公共卫生临床医疗中心 9.深圳市中医院 10.广西中医药大学第一附属医院 11.杭州市西溪医院 2.上海中医药大学附属曙光医院 13.首都医科大学附属北京地坛医院 14.深圳市第三人民医院 15.上海公共卫生临床中心 16.天津市第二人民医院 17.吉林省肝胆病医院 18.沈阳市第六人民医院

乙型肝炎病毒(HBV)相关慢加急性肝衰竭(ACLF)是在慢性乙型肝炎或肝硬化基础上，短期内出现急性肝功能失代偿的临床症候群。其发病机制尚不十分明确[1]，具有临床症状多变、病情进展迅速、病死率较高的特点。目前缺乏有效的特异治疗手段，早期应用核苷(酸)类抗病毒药物使病毒载量快速下降，可能有利于改善预后[2，3]。肝移植为目前唯一有效治疗手段，但由于肝源缺乏、费用昂贵，无法广泛开展。内科支持治疗仍是临床上最主要的治疗手段。中医药治疗“黄疸”、“鼓胀”等肝病历史悠久，并创立了独有的治疗理论和体系，在后人广泛的临床实践及经验总结中，其理论体系也在不断地完善。本课题组经过国家“十一五”科技重大专项研究，揭示了HBV-ACLF的证候规律、核心证型[4]，确立了中医药治疗HBV-ACLF的理法方药[5]。通过多中心、多地域、前瞻性、随机对照临床试验研究证实了采用中西医结合治疗HBV-ACLF具有良好的安全性，并显著提高临床疗效[6, 7]。本研究分析重大专项“ACLF中西医结合治疗方案优化研究”的相关资料，比较中西医结合治疗方案与单纯西药治疗方案对于改善HBV-ACLF患者4、8、12、24、48周病死率的差异。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准 纳入标准：①符合ACLF诊断标准的住院患者；②有HBV慢性感染史者；③自愿参加本研究并签署知情同意书者。排除标准：①急性肝衰竭、亚急性肝衰竭、慢性肝衰竭者；②其他病因(包括酒精性、药物性、自身免疫性肝病)导致的ACLF；③妊娠或哺乳期妇女；④原发性肝癌患者；⑤合并其他严重的全身性疾病和精神病患者；⑥抗HIV阳性者；⑦近3个月内曾参加其他临床试验者；⑧不愿合作者；⑨入组时已合并脑水肿、严重感染(包括感染性休克、深部真菌感染、2个部位以上感染和二重感染)者及Ⅰ型肝肾综合征、消化道大出血者。

1.2 研究对象 按照纳入及排除标准筛选2012年1月至2015年2月纳入课题研究的1059例HBV-ACLF患者，最后确立研究对象共有934例。依据实际接受的治疗方案分组，采用西药综合治疗方案者为西药治疗组(341例)，在西药基础上加用中药辨证治疗者为中西医结合治疗组(593例)。流程图见图1。所有病例来自原解放军第302医院、湖南中医药大学第一附属医院、华中科技大学附属同济医院、湖北省中医院、首都医科大学附属北京佑安医院、中山大学附属第三医院、福建医科大学孟超肝胆医院、成都市公共卫生临床医疗中心、深圳市中医院、广西中医药大学第一附属医院、杭州市西溪医院、上海中医药大学附属曙光医院、首都医科大学附属北京地坛医院、深圳市第三人民医院、上海公共卫生临床中心、天津市第二人民医院、吉林省肝胆病医院及沈阳市第六人民医院等18家单位。ACLF诊断符合2012年《肝功能衰竭诊疗指南》[8]。

图1 流程图

1.3 治疗方案 西药治疗组患者以基础支持、对症治疗为主，符合抗病毒治疗指征予以核苷(酸)类似物抗病毒治疗。中西医结合治疗组患者在西药治疗基础上采用中医辨证治疗，①湿热瘀黄证：凉血解毒化瘀方加减，1剂/d，水煎至250～300ml，分2次温服；②气虚瘀黄证：益气解毒化瘀方加减，1剂/d。另采用中药保留灌肠：大黄煎剂(大黄、乌梅为主要组成)250～300ml/瓶(40℃)，保留灌肠，1次/d，7d为1个疗程。

1.4 随访 所有病例均随访至入组后48周；随访期内出现因疾病导致的死亡及肝移植则定义为终点事件。

2 结果

2.1 两组患者临床特征 见表1。

表1 患者基线特征在两组中比较

a.按吸烟指数划分.吸烟指数(SI)=支/d×年.轻度：SI<200；中度：200≤SI<400；重度：SI≥400。b.饮酒史.界定为：日均酒精摄入量>40g，时间>5年。c.基础疾病.依次为:糖尿病；高血压病；同时存在糖尿病及高血压病。

2.2 影响患者预后的相关因素 见表2。

表2 影响预后的相关因素的Cox回归分析

2.3 两组患者脱落情况 805例(86.2%)患者完成48周随访，129例失访或脱落，整体脱落率为13.8%。中西医结合治疗组脱落81例(13.7%)，西药治疗组脱落48例(14.1%)，两组脱落率比较差异无统计学意义(P=0.859)。

2.4 两组患者不同时间病死率情况 见表3。多因素分析的结果总体与单因素分析结果保持一致，4～48周时中西医结合治疗组与西药治疗组的相对危险度HR均小于1(P<0.05)，提示中西医结合治疗组的死亡风险显著低于西药治疗组；4周时中西医结合治疗组患者相对死亡风险低于8～48周，提示中西医结合治疗改善患者短期死亡风险的效果相对更好；经校正混杂因素后表明中西结合治疗方案能使8、24、48周时患者死亡风险的效应值HR进一步改善，这提示此方案，改善患者预后的作用更为显著。

2.5 两组患者不同时间行肝移植情况 见表4。两组患者各时间点累积肝移植率见表4，中西医结合治疗组的肝移植率低于西医治疗组，但差异无统计学意义。

2.6 两组患者积累病死率曲线 见图2。

表3 不同时间段患者病死率比较

注：校正因素包括组间不均衡因素及独立预后因素包括年龄、国际标准化比值、总胆红素、肝肾综合征、肝性脑病、血小板计数

表4 不同时间段两组患者肝移植率比较

校正因素包括组间不均衡因素及年龄、国际标准化比值、总胆红素、肝肾综合征、肝性脑病、血小板计数

图2 两组患者48周累积病死率的组间比较

3 讨论

HBV-ACLF属于中医“黄疸”范畴。中医药治疗“黄疸”具有独特的理论体系，在临床实践及经验总结中，其体系也在逐步地发展和完善。中医学者在治黄三法“但利其小便”“当以汗解之”“当下之”的基础上，创立从血、毒、痰论治的新理论，系统归纳ACLF的病机在于“湿、热、瘀、毒、虚”，病性多虚实夹杂，且传变迅速[4, 9]。为规范中医药治疗HBV-ACLF，发挥中医药治疗该病的优势作用，课题组历经国家科技重大专项“十一五”“十二五”多年研究，通过流行病学横断面调查，梳理了HBV-ACLF的证候演变规律；疾病初期，以湿热发黄证、瘀热发黄证、气虚瘀黄证为主，其中湿热发黄证最常见；后期，湿热发黄证逐渐减少，气虚瘀黄证呈增多趋势；早期多以实证为主，后期病势渐衰，正气受损，虚证居多[4]；在此基础上课题组确立了HBV-ACLF的两种核心证侯(湿热瘀黄、气虚瘀黄证)，并探索形成对应的核心治法“凉血解毒化瘀法”及“益气解毒化瘀法”。“十二五”重大专项课题“慢加急性肝衰竭中西医结合治疗方案优化研究”旨在通过多中心、前瞻性、随机对照试验证实“凉血解毒化瘀法”及“益气解毒化瘀法”为主的中医辨证联合西药治疗方案在干预HBV-ACLF患者中的安全性和有效性。

本研究以“慢加急性肝衰竭中西医结合治疗方案优化研究”课题的HBV-ACLF患者为研究对象，对比中西医结合治疗方案、西药治疗方案在改善患者4～48周的结局，证实了中西医结合治疗方案能较好地改善HBV-ACLF患者48周病死率。

中西医结合方案治疗HBV-ACLF是在西医内科治疗(以抗病毒对症支持治疗为主)的基础上，同时施以中医辨证治法，针对该病“湿、热、瘀、毒、虚”错综复杂的特点，形成分阶段个体化的综合治疗方案。该方案以“凉血解毒化瘀法”及“益气解毒化瘀法”为主，针对不同的兼夹症，随症加减，同时结合中医药外治法的优势，予以生大黄、乌梅煎剂灌肠，共同发挥内外兼治的作用。有研究证实解毒化瘀法能有效降低HBV-ACLF患者内毒素水平[10]，改善肠道菌群[11]；凉血解毒化瘀法改善HBV-ACLF患者肝脏合成功能及T细胞免疫紊乱状态[12]。 大黄、乌梅为主的外用灌肠治疗方案对于肝性脑病、内毒素血症均有较好的效果[13～16]，其机制与改善内毒素、调节肠道菌群及抗氧化作用有关[17]。在“十二五”多中心大样本随机对照试验的基础上，本研究通过单因素及多因素生存分析证实了在西医内科治疗基础上予以中医辨证治疗可以有效地降低HBV-ACLF患者48周病死率。综上所述，中西医结合治疗方案可以作为临床转归的治疗手段之一，尤其是在内科治疗手段有限且医疗费用负担重的情况下，能够为无肝移植条件的患者带来治疗希望。