地尔硫联合硝苯地平治疗血液透析难治性高血压65例

刘代华，关玉珍，周咏红

(广西壮族自治区柳州市人民医院1.药剂科；2.肾内科，柳州 545006)

血液透析患者血压升高与多种因素有关，部分患者使用≥3种降压药血压仍不达标，增加药物剂量对该类患者降压效果有限，且再选择的降压药有限，这为临床治疗带来困难。非二氢吡啶类钙离子拮抗药因临床医生认识不足，选择率较低。《非二氢吡啶类钙拮抗剂在心血管疾病中应用的专家建议》[1]推荐二氢吡啶类钙离子拮抗药与非二氢吡啶类钙离子拮抗药联合使用治疗顽固性高血压，但二者联用对难治性高血压疗效与安全性，以及对透析患者的疗效与安全性，笔者未见详实临床研究资料。2015年1月—2017年5月，笔者对血液透析合并难治性高血压患者给予地尔硫联合硝苯地平，观察其疗效与安全性，现报道如下。

1 资料与方法

1.1临床资料 选择在我院行规律血液透析、前期已经接受硝苯地平缓/控释制剂、α1受体拮抗药(特拉唑嗪)和血管紧张素受体转换酶抑制药/血管紧张素受体拮抗药(angiotensin receptor converting enzyme inhibitor/angiotensin receptor antagonist，ACEI/ARB，福辛普利或厄贝沙坦或缬沙坦)治疗，部分同时使用β受体阻断药(美托洛尔或比索洛尔)，血压>160/90 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)超过1个月的患者，筛查血压、心电图等，符合入组条件者，经医院伦理委员会审查同意，患者签署知情同意书，开始入组治疗。排除标准：对所用药物过敏者；病态窦房结综合征患者；Ⅱ度以上房室传导阻滞未安装心室起搏器患者；心源性休克患者；严重充血性心力衰竭、严重心肌病患者；室性心动过速(宽QRS波>0.12 s)；使用钙通道阻滞药可能出现血流动力学恶化和心室颤动患者；不愿意参加该试验或不能耐受药物不良反应者。

1.2治疗方法 入组患者开始加用地尔硫片(上海信谊万象药业股份有限公司，批准文号：国药准字H10880015，规格：30 mg)，起始剂量30 mg，3或4次·d-1，根据患者血压每2 d增加一次剂量，逐渐加至满意疗效，最高剂量360 mg·d-1，1个月内其他治疗药物及透析方案不变。如有效，继续给予含硝苯地平+地尔硫治疗方案半年，治疗前1个月内其他治疗药物及血液透析方案不变(出现需紧急处理情况可临时调整)，一个月后如血压过高或过低，则调整其他治疗药物或透析方案。

1.3疗效判定标准 根据《口服抗高血压药物临床试验的有效性评价中国专家共识》[1]，血压达到正常(<140/90 mmHg)或收缩压降低>20 mmHg和(或)舒张压降低>10 mmHg为治疗有效。

1.4观察指标 分别于开始加药后2，4周监测患者心率、血压，评估硝苯地平联合地尔硫短期降压效果；6个月内根据患者血压及心率调整含硝苯地平+地尔硫方案给药剂量、其他药物及透析方案等，随访患者联合用药后疗效与不良反应。

1.5统计学方法 采用SPSS19.0版统计学软件进行统计分析。对收集到的数据进行比较，采用方差分析或秩和检验，P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1对血压与心率的影响 见表1。患者联用地尔硫前收缩压和舒张压分别为(186.3±17.8)，(95.0±12.9)mmHg；治疗2周后分别为(159.0±14.6)，(82.2±11.4)mmHg；治疗4周后分别为(150.6±12.4)，(77.7±10.7)mmHg。与加用地尔硫前比较，联用地尔硫后2和4周平均收缩压和舒张压均明显下降，差异有统计学意义(P<0.01)。不同年龄组加药前后收缩压差异无统计学意义，加药2周后30～50岁、透析5～10年及每周透析3次患者舒张压下降幅度较同年龄组患者小。心率整体改变差异无统计学意义，但51～86岁、透析0～1年患者用药4周后较加用地尔硫前心率下降，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2血压控制有效率 根据文献[1]有关降压治疗有效评价标准，患者加用地尔硫后2周后，达标总人数50例，治疗有效率76.92%，4周达标总人数60例，有效率92.31%。见表2。

2.3不良反应 随访期间，代谢性酸中毒、电解质紊乱患者1例。经分析，该反应与地尔硫联合硝苯地平无关；心动过缓1例，可能与地尔硫联合美托洛尔有关，该患者为87岁女性，规律血液透析1年，血透导管功能不良8 d入院。患者入院前1个月开始服用地尔硫30 mg，tid，联合硝苯地平缓释片30 mg，qd，血压一般为140/85 mmHg。本次入院因代谢性酸中毒、电解质紊乱(高钾、低钙、高镁、高磷)，考虑与透析不充分有关。患者为63岁男性，规律血液透析4.6年，因咳嗽、咯痰7 d，气促半天入院，患者患有高血压、糖尿病，于5个月前开始予以地尔硫30 mg，tid；联合硝苯地平缓释片20 mg，bid，以及美托洛尔和特拉唑嗪，血压一般在150/85 mmHg，心率70次·min-1。本次入院后出现心率30次·min-1，心电图示ST-T改变，停用美托洛尔和地尔硫2周，并对症处理，患者心率逐渐恢复至74次·min-1。

3 讨论

血液透析患者因为细胞外液容量增多、肾素-血管紧张素-醛甾酮系统激活、交感神经兴奋性增高及促红细胞生成素等药物的使用等，导致血压升高，部分患者即使经过充分的血液透析，联用多种降压药，血压仍>160/90 mmHg。血压控制不佳会导致心、脑、肾等靶器官损害，从而促进临床血管事件发生，积极有效地使血压达标是慢性肾病患者一体化治疗中非常重要的环节。硝苯地平和地尔硫分别属于钙离子拮抗剂中的二氢吡啶和非二氢吡啶类，二氢吡啶类钙拮抗剂有较高的血管选择性，对心脏作用较弱；非二氢吡啶类则属于非血管选择性，扩张外周血管作用较弱，对心脏作用较明显。二者联合应用具有协同作用，2015年《非二氢吡啶类钙拮抗剂在心血管疾病中应用的专家建议》[2]和《难治性高血压诊断治疗中国专家共识》[3]对顽固性高血压患者推荐非二氢吡啶类与长效二氢吡啶类钙离子拮抗药合用。但二者合用的临床疗效及安全性临床数据较少。本研究观察血液透析患者联用两药后的疗效及安全性。

表1 不同分组加用地尔硫后前后血压与心率比较

分组例数收缩压/mmHg加药前加药后2周加药后4周舒张压/mmHg加药前加药后2周加药后4周心率/(次·min-1)加药前加药后2周加药后4周年龄 30～50岁25180.3±20.5154.5±15.9∗1144.3±13.3∗1101.2±10.487.5±9.5∗281.6±10.2∗182.9±13.582.3±10.481.9±9.0 >50～65岁20182.8±17.1155.4±13.8∗1149.4±10.0∗194.2±11.279.5±10.6∗177.3±8.0∗179.0±12.078.4±11.470.1±17.7∗2 >65～86岁20187.2±21.9161.0±15.5∗1154.4±12.8∗187.6±12.978.2±11.9∗275.0±12.1∗183.7±17.278.0±11.375.0±10.5∗2性别 男40181.5±19.5157.6±15.5∗1148.3±10.7∗196.2±11.982.0±11.2∗277.5±10.0∗181.6±13.779.6±11.674.6±14.5 女25186.4±20.8156.0±15.1∗1150.8±15.7∗191.8±13.882.0±11.9∗279.0±11.7∗282.9±15.879.8±10.478.6±10.9透析时长 0～1年24193.6±16.5158.9±13.3∗1152.6±11.7∗196.5±13.679.7±13.3∗175.8±10.7∗182.5±13.979.4±13.071.4±16.4∗2 >1～4年26180.8±19.0156.3±16.6∗1149.4±13.5∗194.5±13.382.8±9.5∗280.0±11.6∗180.8±15.080.3±11.779.6±12.8 >4～10年15180.7±11.7161.3±12.7∗1147.3±11.8∗195.1±10.786.9±10.6∗278.7±9.2∗179.1±9.978.0±6.875.6±8.2透析频次 每周2次5207.2±17.8159.0±14.2∗1160.4±14.0∗192.4±14.468.6±3.1∗171.4±6.5∗176.4±11.673.4±7.773.0±4.5 每周3次60184.4±16.7159.1±14.8∗1149.7±12.0∗195.3±12.983.4±11.1∗278.3±10.9∗281.8±13.480.0±11.575.6±14.6合计65186.3±17.8159.1±14.6∗1150.6±12.4∗195.0±12.982.2±11.4∗177.7±10.7∗181.3±13.379.4±11.375.4±14.1

与本组加药前比较，F=5.162～87.837，*1P<0.05；F=2.671～35.212，*2P<0.01。

Compared with the same group before diltiazem treatment，F=5.162-87.837，*1P<0.05；F=2.671-35.212，*2P<0.01.

表2 不同分组加用地尔硫后血压控制效果

Tab.2Effectiverateofbloodpressurecontrolofdifferentgroupsaftercombineddiltiazemtreatment例

分组例数加药后2周血压<140/80 mmHg收缩压下降>20 mmHg舒张压下降>10 mmHg加药后4周血压<140/80 mmHg收缩压下降>20 mmHg舒张压下降>10 mmHg年龄 30～50岁252161782020 >50～65岁202111411616 >65～86岁20214811813性别 男404232953335 女252181052114透析时长 0～1年243161442220 >1～4年263171852119 >4～10年1508711110透析频次 每周2次5054055 每周3次6063635104944合计6564139105449

本研究观察的65例血液透析患者中，经前期降压(硝苯地平+ACEI/ARB+α1受体拮抗剂±β受体阻断剂)治疗，血压仍控制不佳，加用地尔硫后分别于2周和4周监测血压，患者收缩压和舒张压均较加药前有明显下降，收缩压较舒张压下降幅度大。2周时收缩压和舒张压分别下降27.2和12.8 mmHg，4周时分别下降35.7和17.3 mmHg。按照文献[1]有关降压治疗有效的评价标准，治疗2周总有效率为76.92%，4周为92.31%。部分患者可减少硝苯地平的用量。二氢吡啶类与非二氢吡啶类钙拮抗剂联用可通过多种途径发挥协同、累加效应。钙离子拮抗剂基本经肝氧化代谢，地尔硫通过抑制CYP3A4，抑制其代谢药物的活性，从而升高硝苯地平体内药物浓度[4-5]；地尔硫还可通过增加二氢吡啶类钙拮抗剂受体亲和力，增加硝苯地平的药效[6]。一些临床试验也证实了联用不同亚类钙拮抗剂在治疗高血压和心绞痛方面均有协同、累加效应[7-9]，本研究结果也证实二者联用能降低收缩压和舒张压。

本研究还对患者按年龄、性别、透析时长和透析频次进行分组，发现不同组别加药前后收缩压下降无明显差异，但加药后2周30～50岁、透析5～10年及每周3次透析的患者舒张压下降幅度较同组患者小。舒张压和心率、血管外周阻力大、血管弹性变差等原因有关，30～50岁组和每周3次透析的患者透析时长均较长，可能与用药2周后舒张压下降幅度低有关；与透析5～10年患者用药2周舒张压下降幅度较小的结合吻合。

心率整体改变差异无统计学意义，但51～86岁、透析0～1年患者用药4周后心率下降差异有统计学意义，其他无明显变化。该研究中只有部分患者同时使用β受体阻断剂，故无法单纯分析地尔硫或地尔硫与β受体阻断剂联用对心率的影响。研究结果显示50岁以上患者使用硝苯地平联合地尔硫后4周心率较加用地尔硫前有减慢，但与透析时长无关，可能与地尔硫负性肌力有关，也可能与该年龄段患者合用β受体阻断药人数较多有关。但研究的患者中有87%使用β受体阻断剂，各组使用β受体阻断药患者无明显偏向分布。非二氢吡啶类钙拮抗药和β受体阻断药对房室传导和窦房结功能有相加的抑制作用[10]，文献[7]报道二者联用可出现心动过缓，主要发生于患者合并充血性心力衰竭、II或III度房室传导阻滞的患者，本研究中也出现1例。该患者入院时查心电图示ST-T改变，用药前心电图未见异常，用药期间心率一般在70次·min-1。入院后经对症处理，停用地尔硫和美托洛尔，心率逐渐恢复。考虑与地尔硫和美托洛尔联用及患者心脏缺血有关。