HOTAIR在乳腺癌中的研究进展

苗惠 陈健

[摘要] 乳腺癌被视作现代女性第一疾病，据统计，其发病率以极快的速度提高，致死率更是高达0.114‰，已然成为现代女性健康和幸福生活的主要破坏者。因此，对乳腺癌的演变机制进行研究和分析，能够非常有效地推动乳腺癌及其病因学等多方面的研究进程。目前，在一些癌症研究中，其病症的发生和恶化与lncRNAs在其表征过程中发生失调存在紧密的联系。HOTAIR（即Hox转录反义RNA）在Hox的基因中固然存在，其本质是一种通过反式激活的lncRNA与PRC2/LSD1结合，使染色体状态重编，并促进上皮-间质转化并参与细胞生长的生物学过程，是目前癌症的核心领域。本文就HOTAIR与乳腺癌关系的相关研究作以下综述。

[关键词] HOTAIR;乳腺癌;研究进展

[中图分类号] R737.9          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）08（a）-0054-04

[Abstract] Breast cancer is regarded as the first disease of modern women. According to statistics， its incidence rate is increasing at an extremely fast rate， and the mortality rate is as high as 0.114‰， which has become the main destroyer of modern women′s health and happy life. Therefore， the study and analysis of the evolution mechanism of breast cancer can effectively promote the research proces of breast cancer and its etiology and other aspects. At present， in some cancer studies， the occurrence and deterioration of the disease are closely related to the maladjustment of lncRNAs during their characterization. HOTAIR （Hox transcription antisense RNA） is exist in the Hox genes， its essence is a kind of biological process which can through the lncRNA trans activation combined with PRC2/LSD1， and reweave chromosome condition， promote epithelium-stroma transformation， and participate in the cell growth， is the core of the researchers studying cancer. This article reviews the research on the relationship between HOTAIR and breast cancer.

[Key words] HOTAIR; Breast cancer; Research progress

基因組学研究表明，在人类的基因组中，并不存在太多用于编码蛋白质的基因。虽然人类基因组中的蛋白质编码基因较少，但仍可转录产生非编码RNA（lncRNA）。根据长度大小，可以对调节的非编码RNA进行分类，如果长度大于200 nt，则可以将该类非编码RNA归为长链非编码RNA，如果长度小于200 nt，则可以将该类非编码RNA归为短链非编码RNA。lncRNAs本身并不编码小鼠DNA转录本中的蛋白质，在通常情况下，可以在细胞质或者细胞核中找到这些蛋白质。根据现有的研究来看，在一些癌症中，其病症的发生和恶化与lncRNAs在其表征过程中发生失调存在紧密的联系。在Hox基因中找到了这种Hox转录反义RNA，也被称为HOTAIR，并且发现其是一种反式lncRNA。所以，本文在阐述的时候，首先阐述HOTAIR的发现、功能及其作用机制等方面，然后综述乳腺癌的发生及其相关问题。

1 HOTAIR的发现

Birney等[1]利用高分辨微阵列技术研究和分析了11种成纤维细胞中的Hox基因簇转录的非编码RNA，然后在12号染色体上发现了这种Hox转录反义RNA。与其他lncRNA不同的是，染色质沉默是通过反式作用实现的，因此只有一条编码lncRNA的DNA能被转录，Hox基因的序列并不存在于同一条DNA链上，所以被称为HOTAIR。

Kampa等[2]认为长外显子由两个结构域组成，A区为235 bp，B区为239 bp。其研究结果显示，HOTAIR的外显子1，外显子3、4、5和116的B区与第二外显子保守，外显子基因序列差异显著。Duret等[3]认为它可能是HOTAIR的核心功能区。

2 HOTAIR功能及其作用机制

2.1 HOTAIR结合PRC2/LSD1重编染色体状态

Tsai等[4]对HOTAIR、PRC2和LSD这3个物质间的联系展开了分析，通过研究发现，HOTAIR能够双向的与其他物质进行结合，即5′端和PRC2复杂组合结构区域，具有结合的特异性，同时3′末端结构域与LSD1核心组合复杂的HOTAIR也可以用作支架引导PRC2 LSD1形式复杂，和介导特定基因的化合物，并能够使H3K27组蛋白赖氨酸甲基化，同时还可以使染色体H3赖氨酸甲基化。Chu等[5]研究指出染色体在一个封闭的状态，进而起到沉默下游基因的作用。Kim等[6]经过深入的研究和分析后指出，来源于上皮肿瘤中的HOTAIR能够重编PRC2占位模式，从而使转移能力得到促进，侵袭能力得到提高。Portoso等[7]经过深入的研究和分析后指出，机体缺失PRC2蛋白会给HOTAIR的功能带来巨大影响，因此可以认为PRC2和HOTAIR之间的作用是相互的。Zeng等[8]经过深入的研究和分析后指出，在EZH2的修饰蛋白上，存在有EZH2和HOTAIR结合位点，EZH2由CDK1以细胞周期方式在丝氨酸（threonine）残基345-487磷酸化。

2.2 HOTAIR促进上皮-间质转化过程

当机体的上皮组织出现肿瘤时，HOTAIR会促进干细胞形成，同时促进上皮间质转化，因此，如果想要逆转该过程，就可以从抑制HOTAIR入手。Pádua等[9]经过深入的研究和分析后指出，HOTAIR的表达与TGF-1有关，当对TGF-1进行治疗时，HOTAIR的表达就会得到促进。当机体患有乳腺癌的时候，乳腺癌细胞系中的siRNA会对HOTAIR进行干扰，从而导致了其表达功能丧失，阻断TGF-1刺激的上皮-间质转化过程与克隆形成能力。当机体患有结肠癌时，和非干细胞亚克隆HOTAIR的表达量比较，干细胞亚克隆HOTAIR表达量明显要高很多。虽然研究人员取得了一些成绩，但是依然无法彻底阐明HOTAIR是如何促進上皮-间质转化的。

2.3 HOTAIR同肿瘤抑制因子或miRNAs相互作用

Liu等[10]研究和分析提示，lncRNAs可以和miRNAs等非编码RNAs产生作用，从而使其调节能力受到控制，同时还能干扰miRNAs，使其无法对肿瘤进行抑制。 Chiyomaru等[11]研究和分析指出，植物雌激素可以通过miR-34a和HOTAIR作用并下调原癌基因HOTAIR，从而实现对前列腺癌细胞的抑制作用;当机体患有前列腺癌时，植物雌激素能够下调HOTAIR表达，上调miR-34a表达，因此可以认为在利用植物雌激素进行治疗的时候，miR-34a发挥着重要作用。通过荧光素酶报告基因可以明确，HOTAIR会和miR-34a在预期的位点结合，因此可以认为二者之间存在互相作用。

2.4 HOTAIR同BRCA1竞争

Rakha等[12]研究表明，由于BRCA 1基因存在，使HOTAIR的表征与患者家族的癌症历史存在一定关联，在通常情况下，其会在乳腺等细胞中进行表达。BRCA1能够对染色体和DNA进行修复，若无法对DNA进行修复，则细胞本身可能导致破损，而且当DNA的双链非螺旋出现错配时，BRCA1的修复作用将会十分关键。因此，HOTAIR与BRCA 1的结合，对乳腺癌有重要影响。

3 HOTAIR与乳腺癌

3.1 HOTAIR与乳腺癌侵袭及远处转移

Gupta等[13]的研究中，HOTAIR首次显示乳腺癌发生的系统变化。在针对乳腺癌的各种基因表征所进行的各种深入研究中，研究者找到了其表达机制所存在的差异，并发现在乳腺癌转移性表征中，HOTAIR的表达达到其他表征中的数百到数千倍，并且显著比乳腺癌的原发灶高。王昌亮等[14]把研究关注点放在了当乳腺癌腋窝淋巴结发生转移时HOTAIR的作用机制上，研究结果显示，HOTAIR基因在乳腺癌组织中的高表达和阳性前哨淋巴结显示HOTAIR与乳腺癌的发病及其浸润过程存在着一定的联系。洪伟等[15]研究和分析指出，乳腺癌细胞的多种分子生物学行为均与HOTAIR有关，不仅如此，还与肿瘤细胞的异质性存在联系，并且与相关信号进行转换的过程，并与它们之间的实质调控过程都存在关系。此外，还有Lu等[16]研究和分析指出，HOTAIR和CpG岛甲基化在原发性乳腺癌中的表达水平与临床病理特征无明显相关性。Zhou等[17]认为能否通过HOTAIR的表征来对乳腺癌患者癌症的复发或者癌细胞的转移风险进行判断，仍然需要进行更加深入的研究和相关临床实验 。

3.2 HOTAIR与乳腺癌细胞上皮-间质转化及干性维持

Yan等[18]阐述TGF–β可以促进HOTAIR的表达，并能够促进乳腺癌细胞的上皮-间质进行转换。Zhao等[19]在研究过程中发现，如果能够减少HOTAIR的表征，那么癌细胞上皮-间质间转化过程就会出现障碍，因此能够抑制癌症细胞的克隆，从而削弱癌症细胞的干燥特性。杨韬等[20]研究和分析指出，HOTAIR的小干扰针对特定序列的HOTAIR能够明显的对其表征过程进行阻碍，而且还会对其增殖过程进行干扰，甚至加速其死亡，同时降低蛋白表达在细胞、上皮肿瘤细胞-基质的反向转换。

3.3 HOTAIR基因多态性与乳腺癌易感性

周云[21]通过对比数组相关病例实验显示，HOTAIR基因rs920778位点多态性与乳腺癌易感性有关，其和患者家族的癌症患病历史、患者自身生理特征及与生殖、生育、哺乳等相关情况有密切联系，这些因素都对女性乳腺癌的患病和发病有重要影响。赵月鸣等[22]认为乳腺癌组织和前哨淋巴结组织中HOTAIR基因表达水平升高，乳腺癌组织中HOTAIR与Ki-67和孕激素受体呈正相关。Han等[23]研究提示乳腺癌细胞中HOTAIR表达较高，HOTAIR的下调能抑制乳腺癌细胞的增殖，侵袭和迁移，促进凋亡。

3.4 HOTAIR与乳腺癌药物治疗耐药

Yan等[24]研究和分析指出，HOTAIR高表达与卵巢癌与对宫颈癌铂类药物耐药关系的研究较少，而关于HOTAIR与乳腺癌相关治疗中所使用的药物及化疗耐药关系的研究比较多。梁国华等[25]已证明HOTAIR在许多ER中是阳性的。他莫昔芬耐药乳腺癌细胞株和他莫昔芬治疗失败的乳腺癌组织均有高表达，体外研究表明同型半胱氨酸在雌激素缺乏的他莫昔芬耐药乳腺癌细胞株中仍有高表达。与他莫昔芬耐药呈正相关。Milevskiy等[26]认为HOTAIR和FOXM1的组合能够更好地区分雌激素受体阳性乳腺癌患者的内分泌治疗反应者和非反应者。Zhou等[27]认为HOTAIR表达在内分泌抗性的细胞系模型中增加，故其能显著增加乳腺癌的耐药性呈正相关。Teschendorff等[28]认为HOTAIR在晚期肿瘤细胞中表达较高，通过靶向HOXD10有效增强MDA-MB231乳腺癌细胞的放射治疗抵抗性，并通过Akt途径加速肿瘤细胞的增殖，其是逆转乳腺癌放射治疗敏感性的有效靶点。

4 展望

经过学者们多年的努力，HOTAIR和乳腺癌的相关研究取得了一系列有价值的进展，其相互之间的关联性及其转化原理、HOTAIR和BRCA1交互作用都已经被成功揭示。但是，HOTAIR是如何表征及其进行调整和控制的基本原理，如何对癌细胞的上皮-间充质转化和转换及其分子原理，仍然存在许多疑问，同时，从分子的角度来揭示HOTAIR和乳腺癌种类之间的关系，及HOTAIR在不同类型乳腺癌分子分类及其分子机制，HOTAIR在细胞核和细胞质中的HOTAIR和HOTAIR功能的监管机制的异同，这些课题也成为研究领域关注的焦点。在相关临床治疗中发现，对于不同类型的乳腺癌而言，HOTAIR的相关作用是否是一致的，其与相关临床治疗过程和药物的使用是否有关联，其与患者本身的生理情况存在潜在关系，这些疑问都还需要进一步的研究来解答。

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（收稿日期：2019-01-07  本文编辑：封   华）