趋化因子CXCL12及其受体CXCR4、CXCR7在子宫内膜异位症中的作用研究进展

张琼 刘颂平

[摘要] 子宫内膜异位症迄今为止病因未明。CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴可调节子宫内膜干细胞的增殖、迁移和侵袭，有可能成为诊治子宫内膜异位症的新靶点。本文就近年来国内外研究CXCL12-CXCR4/CXCR7生物轴在子宫内膜异位症发生和发展过程中的作用进行综述。

[关键词] 子宫内膜异位症;CXCL12;CXCR4;CXCR7

[中图分类号] R711.71          [文献标识码] A          [文章编号] 1673-7210（2019）08（c）-0043-04

[Abstract] The etiology of endometriosis has not beeh known clearly so far. CXCL12-CXCR4/CXCR7 biological axis can regulate the proliferation， migration and invasion of endometrial stem cells， which may become a new target for diagnosis and treatment of endometriosis. This article reviews the role of CXCL12-CXCR4/CXCR7 biological axis in the occurrence and development of endometriosis at home and abroad in recent years.

[Key words] Endometriosis; CXCL12; CXCR4; CXCR7

子宫内膜异位症（EMs）是妇科良性疾病，但它具有侵袭、迁移等类似癌症的恶性生物学行为，目前临床治疗效果不佳，易反复复发，但有关EMs的病因及发病机制尚未清楚。目前，随着干细胞研究的深入，众多证据表明，EMs可能与各种来源的干细胞有关[1-4]。根据EMs干细胞病因学，子宫内膜干细胞脱落异位至子宫腔以外部位生长或其他类型干细胞在子宫腔以外部位异位分化为子宫内膜，导致EMs的发生及其增生、浸润、转移、复发、恶变等类似于恶性肿瘤的行为，但是干细胞究竟通过何种途径或机制导致EMs的发生、发展及反复复发尚不明确。最近研究发现，正常子宫内膜组织和异位内膜组织中存在复杂的趋化因子体系CXCL12及其受体可直接影响子宫内膜干细胞的增生、迁移、侵袭及新生血管的生成等，因此趋化因子CXCL12及其受体在EMs新生病灶的发生、发展中也可能起着不可忽略的作用，有可能是EMs防治的新靶点[5-6]。本文就CXCL12-CXCR4/CXCR7在EMs中可能的作用进行综述。

1 趋化因子CXCL12及其受体

目前，已经发现超过50多个趋化因子，根据其半胱氨酸残基的位置，分为CXC、CX3C、CC和C等4个家族[7]。趋化因子CXCL12，因其氨基酸序列含两个半胱氨酸，故将其归为CXC亚家族，过去一直认为CXCR4是CXCL12的独有受体，两者特异结合构成CXCL12-CXCR4生物轴，普遍参与体内各种病理生理过程。最近研究发现，CXCL12的另一个高亲和力受体，CXCR7[8]。

2 CXCL12-CXCR4轴与EMs

2.1 CXCL12和CXCR4的分子结构

趋化因子CXCL12是相对分子质量为（8～10）×103的小分子多肽，位于人10号染色体长臂上[9]，由骨髓基质细胞产生，其分子结构为N端两个半胱氨酸（CY）之间被另一个氨基酸残基X所分隔，由一个球形折叠、能变形的N末端区、紧接N末端区的环结构、3个反式平行链、1个C末端螺旋构成。CXCR4是CXCL12的受体，其是一个编码352个氨基酸且高度保守的G蛋白偶联7次跨膜受体，CXCR4编码基因位于人染色体2q21[10]，其分子结构由1个胞外N端、3个胞内环、3个胞外环和1个胞内C端构成，CXCL12与CXCR4的N端结合后可启动下游信号通路形成CXCL12-CXCR4生物轴。

2.2 CXCL12-CXCR4的生物学作用

CXCL12是由许多脏器的基质细胞和内皮细胞产生，包括骨髓、子宫内膜、骨骼肌、肝和脑等。CXCR4可在干细胞表面表达，CXCL12与CXCR4具有相当高的亲和力，两者特异结合后形成的CXCL12-CXCR4轴是其生物學功能的分子学基础，与细胞间信息传递、细胞侵袭等有着密切的关系。最近研究显示[11-12]，CXCL12-CXCR4轴生物学功能有以下几个方面：①调节干细胞的迁移与归巢;②影响病变组织血管形成;③介导免疫与炎性反应;④HIV感染;⑤参与胚胎发育过程;⑥恶性肿瘤的浸润转移。

2.3 CXCL12-CXCR4轴与EMs

近年来，随着干细胞研究的深入，EMs干细胞发病机制成为研究热点。王姝等[13]认为，在位子宫内膜中干/祖细胞发生改变或异常脱落，逆流入盆腔，受局部微环境的影响进入增殖、分化程序最终发展成EMs病灶。此外，有研究证实，除子宫内干/祖细胞外，可能还有子宫外干/祖细胞共同参与EMs的形成与发展[14]。在EMs小鼠模型中，人子宫内膜干细胞可导致异位子宫内膜的生长[15]。众所周知，病灶的形成需要“种子”细胞迁移至异位病灶，在异位存活、增殖及分化。但干细胞是如何出现在子宫腔或宫腔以外并形成病灶？目前研究中干细胞动员到各个部位的分子机制比较复杂[16]，当然影响其动员的细胞因子也比较多[17]，其中研究最多的细胞因子是CXCL12，尤其在EMs。例如CXCL12和CXCR4与干细胞的增殖、动员、归巢以及EMs病灶的新生血管形成有关。Hufnagel等[6]发现，CXCR4通常表达于干细胞表面，而CXCL12在许多组织中表达，如子宫内膜组织，且CXCL12可指导干细胞的迁移。另外，Moridi等[18]发现，EMs病灶中CXCL12及其配体CXCR4的表达明显增加，且其对骨髓干细胞的趋化活性也是增加的。Wang等[19]研究发现，异常表达CXCL12和CXCR4相互作用可促进骨髓干细胞迁移至子宫内膜，此外用AMD3100（CXCR4拮抗剂）处理，结果显示，CXCL12对干细胞的迁移作用明显减弱。2016年Li等[20]通过抑制CXCL12-CXCR4的相互作用，显著降低了异位子宫内膜细胞的迁移作用，与之前研究相似，提示CXCL12-CXCR4与子宫内膜细胞到达异位病灶有关，为异位病灶的形成奠定了基础。

Mei等[21]研究发现，CXCL12-CXCR4表达上调可促进子宫内膜细胞的存活。Ruiz等[22]发现，EMs中药物抑制CXCL12-CXCR4的相互作用，可对子宫内膜细胞增殖、迁移和侵袭产生相反的作用，从而从侧面反映了CXCL12-CXCR4对子宫内膜细胞存活、增殖、迁移和侵袭均有一定的作用。

当然，趋化因子CXCL12不仅趋化干细胞到子宫内膜，而且与细胞的分化密不可分。Sahin Ersoy等[5]发现，CXCL12-CXCR4可促进干细胞的聚集，从而促进损伤子宫的修复。Li等[23]研究发现，EMs来源的表达CXCR4和干细胞标记的细胞出现在小鼠的腹壁和血管周围，从而导致EMs和血管的形成。在体外实验中这种细胞具备多能性，可分化成脂肪、软骨和骨骼等。因此CXCL12-CXCR4可能与干细胞的分化有关，具体机制仍需研究。

血管生成是病灶形成的一个标志性阶段，它为病灶的生长、侵袭和迁移提供物质基础，因此血管生成增多与EMs的形成和反复复发有关[24]。Virani等[25]曾在小鼠模型上研究发现，异位内膜的典型组织学特征是大量血管，并且异位内膜中，CD34阳性细胞也是明显增多，此外在实验中补充CXCL12会有更多的内皮祖细胞迁移，但补充AMD3100（CXCR4拮抗剂），内皮祖细胞的迁移明显下降。同时通过对EMs微血管密度分析发现，CXCL12抑制性抗体处理后的微血管形成明显减少。EMs中内皮祖细胞在一定条件下可分化为血管[26]，因此，CXCL12-CXCR4可通过诱导内皮祖细胞的迁移，促进病灶血管的形成，支持EMs病灶的形成和发展。

总之，CXCL12-CXCR4可促进子宫内膜细胞迁移至异位病灶，促进其存活、增殖、侵袭和诱导血管形成，在EMs的病因与发病机制中发挥重大作用，但其具体机制还有待阐明。

3 CXCL12-CXCR7轴与EMs

3.1 CXCR7的分子结构

CXCR7是最近发现的CXCL12新受体，由362个氨基酸序列组成的G蛋白偶联的7次跨膜蛋白受体，CXCR7结构与CXC趋化因子受体（CXCR）亚家族的结构相似，其编码基因与CXCR均位于人类2q37，在氨基酸序列上与CXCR4有31%的同源性，并与CXCL12具有很高的亲和性，两者结合后可产生信号传导级联反应[10]。

3.2 CXCR7的生物学功能

CXCR7能在多种正常组织中表达，如心脏、大脑、脾脏、肾脏等，其与CXCL12结合能参与调控多种正常的生理过程，包括干细胞归巢、胚胎发育、血管形成和趋化活动等。除正常生理功能外，CXCR7在许多恶性肿瘤组织也会有不同程度的表达，如乳腺癌、肺癌、骨髓癌及宫颈癌等，并且参与多种病理过程的调控，包括炎症、肿瘤的发生发展以及自身免疫性疾病等。总之，CXCR7在某些疾病的生理和病理状态下都发挥着重要作用。

3.3 CXCL12-CXCR7轴与EMs

CXCR7作为CXCL12的第二受体，其生物学作用取决于组织和器官的表达水平及其诱导信号的反应能力，从而发挥不同的作用。研究显示[27]，子宫内膜中存在CXCR7的表达，但CXCL12-CXCR7轴与EMs的关系还不明确，其主要在肿瘤方面研究比较多，参与肿瘤细胞的增殖、黏附、侵袭和转移等。在胃癌中发现，CXCR7与CXCL12结合可通过MAPK信号通路促进胃癌细胞的增殖，从而促进胃癌的生长，而敲除CXCR7产生相反的作用[8，28]。王静雯等[29]发现，沉默CXCR7的表达显著抑制宫颈HeLa细胞的侵袭和迁移，对肿瘤的转移有重要作用。肿瘤的发生、发展需要血液供应提供营养。研究发现[30]，在体内或体外实验，CXCR7可促进乳腺癌转移和血管形成。总之，CXCL12-CXCR7轴对肿瘤细胞的生物学行为的影响，与CXCL12-CXCR4轴对细胞的作用有许多相似之处，因此CXCL12-CXCR7轴也可能通过调节细胞的生物学行为与EMs的发病机制相关。

肿瘤细胞具有持续分裂和增殖的特性，类似于干细胞，CXCR7对肿瘤细胞有不同的调节作用，那么CXCR7对干细胞有哪些生理性作用仍需研究。最近研究EMs的发病机制与干细胞密切相关。CXCR4可影响干细胞增殖、侵袭、迁移和血管形成，CXCR4、CXCR7均是CXCL12受体，启动下游的调节有很多相似之处，那么CXCR7是否对干细胞有类似的作用？研究發现，CXCL12-CXCR7结合也可以调节干细胞的活动，尤其内皮祖细胞。曾有研究显示，高表达的CXCR7可促进小鼠胚胎干细胞的增殖和迁移[31]。Melo等[32]进一步研究CXCR7可促进人造血细胞的迁移和归巢。CXCR7高表达也可促进人间充质干细胞的增殖和迁移[33]。在血管形成方面，CXCL12可通过激活CXCR7促进人脐静脉血管内皮细胞的血管形成作用[34]。而CXCR7过表达可促进内皮祖细胞的血管形成能力[35]。与早先研究一致，Yan等[36]研究进一步验证了CXCR7可调节内皮祖细胞的存活和血管形成等。总之，CXCR7可促进干细胞的增殖、迁移、侵袭及血管的形成。

EMs的形成与干细胞密切相关，CXCR7可促进不同干细胞的增殖、迁移、侵袭以及血管形成。因此CXCR7可通过调节干细胞影响EMs的形成。目前CXCR7对子宫内膜干细胞的作用研究尚少，但最近研究发现，EMs中CXCR7是过表达的[37]，但是否与CXCR4的作用相似，仍未可知。但是，基于目前研究，CXCL12-CXCR4轴与CXCL12-CXCR7轴在干细胞的增殖、侵袭、迁移和血管形成有一定的相关性，但具体的CXCR7与EMs有何关系，尚待进一步研究。

4 展望

虽然CXCL12-CXCR7的生物学作用在肿瘤疾病方面有了诸多研究，但EMs中有关CXCL12-CXCR7的相关报道很少，在EMs中CXCR7如何作用？其与CXCL12-CXCR4轴有什么区别和联系？上述问题仍需进一步探讨。既往研究CXCL12-CXCR4、CXCL12-CXCR7与EMs发病相关，过表达CXCR4、CXCR7可增加EMs干细胞的侵袭、增殖、迁移及血管形成能力，参与EMs的发生、发展。鉴于高复发率是EMs的重要特点和亟待解决的临床问题，干细胞的存在可能是其反复复发的根源，这一研究将对于充实EMs干细胞发病学说、寻找有效靶点减少EMs复发、提高EMs临床治疗效果具有重要意义。

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（收稿日期：2019-05-10  本文编辑：李亚聪）