硝苯地平控释片对氯吡格雷抗血小板功能的影响

河南省南阳市社旗县郝寨镇中心卫生院（473308）魏从君

高血压合并冠心病发病率较高，临床表现为动脉压升高、动脉粥样硬化及血栓等症状[1]。对于高血压合并冠心病患者需要用硝苯地平控释片进行降压治疗，同时应用氯吡格雷抗血小板治疗，以预防血栓形成。硝苯地平控释片通过肝脏细胞色素P450 3A4途径代谢，这与氯吡格雷的代谢途径相同，二者联合共同作用于肝脏细胞色素P450 3A4酶，目前有关其是否抑制抗血小板功能存在争议[2]，因此本研究旨在探讨硝苯地平控释片对氯吡格雷抗血小板功能的影响，以期为二者联合用药的合理性提供依据，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2013年2月～2018年3月我院收治的高血压合并冠心病患者220例，所有患者均符合《内科学》[3]中关于高血压及冠心病的相关诊断标准。纳入标准：近期未接受抗血小板、抗凝剂、溶栓等药物治疗者；对本研究药物无过敏反应者；无严重心、肝、肾等功能不全及血液系统疾病者；所有患者及家属均知情同意。排除标准：对阿司匹林或氯吡格雷过敏或有禁忌症者；有血小板减少病史者；有凝血功能异常者；有肝脏或消化性溃疡病史者；合并血液系统疾病及急性心肌梗死者等。所有患者按随机数表法分为对照组和治疗组，各110例。对照组男58例，女52例；年龄43～76岁，平均（58.67±2.58）岁；病程4～28个月，平均（14.62±1.27）个月；血小板计数平均（193.67±28.97）×109个/L；平均射血分数（62.31±10.54）%；心血管危险因素：吸烟53例，糖尿病24例，血脂异常28例，陈旧脑梗死2例。治疗组男60例，女50例；年龄41～77岁，平均（59.13±2.62）岁；病程5～30个月，平均（15.27±1.31）个月；血小板计数平均（194.51±29.15）×109个/L；平均射血分数（61.78±10.33）%；心血管危险因素：吸烟56例，糖尿病21例，血脂异常31例，陈旧脑梗死3例。两组患者基线资料间比较无统计学意义（P>0.05），具有可比性。本研究已通过我院医学伦理委员会的审批。

1.2 治疗方法 两组患者均给予常规药物治疗，口服阿司匹林（拜耳医药保健有限公司，国药准字J20130078，100 mg/片），1片/次，1次/d，根据病情选用β-阻滞剂、硝酸脂类等药物。对照组在常规治疗的基础上口服氯吡格雷（深圳信立泰药业股份有限公司，国药准字H20120035，75 mg/片），1片/次，1次/d。治疗组在对照组的基础上口服硝苯地平控释片（上海现代制药股份有限公司，国药准字H20000079，30 mg/片），1片/次，1次/d。两组均在服药7 d后复查，治疗后对两组患者随访12个月。

1.3 观察指标 ①分别于治疗前、治疗7 d后采集两组患者晨起空腹静脉血3 mL，经抗凝处理后，经3000 rpm离心10 min取血浆，于-70℃保存备用。采用酶联免疫吸附法检测两组患者血浆溶酶体颗粒膜糖蛋白、血小板α颗粒膜蛋白，采用比浊法检测血小板聚集率。②治疗后定期随访12个月，观察记录随访期间两组患者主要心脑血管不良事件发生情况，包括心源性死亡、心肌梗死、紧急靶血管血运重建、卒中等。

1.4 统计学处理 本次研究采用SPSS18.0统计学软件进行数据分析，计量资料与计数资料分别以(±s)及%表示，并分别进行t检验及χ2检验检验，以P<0.05为差异有计学意义。

2 结果

2.1 两组抗血小板功能指标比较 与治疗前比，治疗后两组溶酶体颗粒膜糖蛋白、血小板α颗粒膜蛋白水平及血小板聚集率显著降低（P<0.05），治疗组与对照组无显著差异（P>0.05），见附表。

附表 两组抗血小板功能指标比较(±s)

附表 两组抗血小板功能指标比较(±s)

注：与治疗前比，*P<0.05。

组别 时间 溶酶体颗粒膜糖蛋白(ng/mL) 血小板α颗粒膜蛋白(ng/mL)血小板聚集率(%)对照组(n=110) 治疗前 39.58±11.24 21.79±1.93 43.71±16.20治疗后 25.04±10.02* 13.05±1.70* 27.52±12.87*治疗组(n=110) 治疗前 39.54±11.22 21.82±1.95 43.68±16.17治疗后 26.13±10.51* 13.27±1.03* 27.84±12.41*

2.2 两组患者主要心脑血管不良事件发生情况比较 对照组心源性死亡1例，心肌梗死1例，紧急靶血管血运重建2例，卒中1例，总不良事件发生率为4.55%（5/110）；治疗组心源性死亡1例，心肌梗死2例，紧急靶血管血运重建2例，卒中3例，总不良事件发生率为7.27%（8/110），治疗组不良事件发生率与对照组无显著差异（χ2=0.736，P=0.391）。

3 讨论

高血压合并冠心病以动脉粥样硬化和血栓形成为基础疾病，而早期血栓是由血小板血栓构成，因此临床上常用抗动脉粥样硬化、抗血小板、降压等保守治疗方式防止心血管事件的发生，改善患者预后。硝苯地平控释片是常用的抗高血压钙拮抗剂，也是防治冠心病、心绞痛的重要药物；氯吡格雷是一种抑制血小板聚集药物，能降低血小板血栓形成，进而降低心血管不良事件发生率[4]。但关于钙离子拮抗剂对氯吡格雷的抗血小板功能有无影响尚无确切结论。

氯吡格雷是无活性的前体药物，必须通过肝脏细胞色素P450氧化，经肝脏细胞色素P450 3A4和3A5关键酶活化成为有活性的代谢产物，该活性产物有一个活化巯基可与二磷酸腺苷（ADP）受体的半胱氨酸残基结合形成二硫键，进而能够阻断ADP激活的血小板聚集过程[5]。而硝苯地控释片是一种二氢吡啶类钙离子拮抗剂，是经肝脏细胞色素P450 3A4代谢的降压药物，二者代谢途径类似，但硝苯地平控释片并不能通过直接途径来抑制氯吡格雷，其相互作用能否引起临床不良结局并未证实。有研究[6]称，硝苯地平控释片与氯吡格雷联合治疗冠心病，患者血小板凝聚率为27.11%，与氯吡格雷组的27.45%无显著差异。本研究结果显示，与治疗前比，治疗后两组溶酶体颗粒膜糖蛋白、血小板α颗粒膜蛋白水平及血小板聚集率显著降低，治疗组与对照组无显著差异；治疗组不良事件发生率为7.27%与对照组的4.55%无显著差异，提示硝苯地平控释片不会降低氯吡格雷的抗血小板聚集效应，且不增加治疗后患者的心脑血管不良事件发生率。

综上所述，硝苯地平控释片对氯吡格雷的抗血小板功能无明显影响，且不增加治疗后患者的心脑血管不良事件发生率，安全性较高。但本研究只是短期内观察硝苯地平控释片对氯吡格雷的抗血小板功能的影响，大量或长期使用是否有影响需要进一步深入研究。