栗占国：我国自身免疫病前沿研究赶超国际一流水平

文/图 《中国医药科学》 费 菲

今年是建国70 周年，回顾我国风湿免疫专科发展的历史，以1985 年中华医学会风湿病学分会正式成立为标志，34 年风雨兼程，在无数风湿病学研究者的不懈努力下，我国风湿病诊治及研究在全球崭露头角，部分领域实现与国际同步，正赶超国际一流水平。

中国免疫学会临床免疫分会主任委员、中华医学会风湿病学分会前任主任委员栗占国教授，多年来在风湿免疫学基础和临床研究领域里“深耕细作”，致力于研究类风湿关节炎（RA）的发病机制及免疫干预、系统性红斑狼疮（SLE）及干燥综合征（SS）的早期诊断及治疗，取得了具有理论意义及临床实用价值的一系列创新性成果。他首次发现并证实了新的类风湿关节炎致病抗原及其致病机制，是近年来国际类风湿关节炎领域最重要的进展之一；他建立了早期RA（E-RA）分类诊断标准和多种免疫诊断方法，并建立了一系列风湿病和临床免疫诊断方法；他起草并主持制定了《类风湿关节炎诊治指南》，完成了大样本的类风湿关节炎患病率及致残率等流行病学调查。他研究和建立的系统性红斑狼疮（SLE）的免疫治疗方法，已被列入国外教科书。

作为国际著名专家担任国际风湿病联盟（ILAR）前主席和亚太风湿病联盟（APLAR）前主席的经历，使栗占国教授具备了更高瞻远瞩的国际视野和广泛的国际“朋友圈”，从洞悉国际风湿病学最新研究、技术和动向的高度出发，他的见解和行动对国内风湿免疫科的发展起到了引领和带动作用。日前，本刊记者

联合几家媒体有幸对栗占国教授进行了采访。

栗占国教授首先回顾了中国免疫学会临床免疫分会创办28 年来所经历的艰难和取得的成就。中国免疫学会临床免疫分会于1991 年成立，并于同年9 月在上海召开第一届全国临床免疫学术大会，大会邀请沈倍奋教授作特邀报告，中国免疫学会顾方舟理事长代表中国免疫学会致辞，来自全国近300 名临床免疫学者参会。时任主任委员的孔宪涛教授对临床免疫学的概念、定位、职责、功能等方面进行了详细的阐述。成立后的临床免疫分会，积极联系相关国际组织和其他国家的临床免疫学会，探讨学术交流和合作。

1992 年8 月，第八次IUIS 国际大会在布达佩斯召开，会中召开了国际临床免疫会议，孔宪涛教授和曹雪涛教授受邀参加。1995 年7 月，孔宪涛教授受时任IUIS 临床免疫委员会主席Fahey 教授之邀参加在美国旧金山召开的IUIS 临床免疫委员会工作会议，并于1996 年选派人员到美国UCLA 学习临床免疫新技术、新进展，特别是HIV 感染的免疫学诊断。1996 年7 月，第二届全国临床免疫学术大会在云南昆明召开，到会人数110 余人，会议主要讨论了传染免疫的实验诊断包括肝炎、AIDS 和自身免疫病等，会上邀请陶其敏教授作了肝炎免疫的学术报告。1999 年，第三届全国临床免疫学术大会年在湖北宜昌召开，周光炎教授到会作了医学免疫学进展的专题报告，王虹峥主任代表中国免疫学会致辞。会议代表150 余人，交流论文100 余篇。

1999 年5 月，全国自身免疫研讨会在上海举办，研讨会就自身免疫与凋亡、自身免疫性疾病中的相关基因、自身免疫性疾病的临床诊断以及酶联免疫吸附测定（ELISA）、生物芯片、蛋白质印迹法（Western Blot）、流式细胞术检测自身抗体的进展等诸多方面进行了探讨。

2002 年11 月，第四届全国临床免疫学术大会暨全体委员会议在福建厦门召开。到会代表200 余人，交流论文近200 篇。德国吕北克大学Stocker 教授、孔宪涛教授到会作报告。在委员会议换届选举中，仲人前教授被推选为主任委员,翁孟武和栗占国教授为副主任委员。

□栗占国：提出好的科学问题是研究的关键

2005 年6 月，在重庆举办了重庆、香港、上海三地临床免疫研讨会，7 月在甘肃兰州举办了传染免疫检验研讨会。9 月起，组织全国17 家三甲医院（其中香港2 家）参加了每年两次的由加拿大卫生部组织的国际免疫质量保证计划会议。

2006 年8 月，第五届全国临床免疫学术大会暨全体委员会议在四川成都召开，大会共收集论文222 篇，参会人员300 多人。

2007 年3 月，自身免疫性肝病国际研讨会在上海举办，美国Gershwin 教授、意大利Ivennini 教授、国内的邱德凯教授和姚定康教授分别就原发性胆汁性肝硬化、自身免疫性肝炎的发病机制、流行病学调查、诊断和治疗进行了专题讲座，并与200 多位与会代表及40多位PBC 患者和家属进行面对面交流和沟通。

由于我国公共交通行业的蓬勃发展，公路大中修养护工程逐渐引起大众广泛关注，通过不断提升我国大中修养护水平，能够更好的延长公路使用时间，降低道路交通事故的发生次数与概率。目前我国公路大中修养护过程之中，仍然存在很多问题需要解决，本文主要研究公路大中修工程养护要点。

2007 年6 月，全国临床免疫和分子生物学研讨会在桂林举办，会议代表有300 多人，采用特邀报告和专题讨论相结合、前沿进展和实际应用相结合的方法进行了深入研讨。2007 年8 月，HBV 免疫学和分子生物学诊断论坛在上海举办，围绕HBV 定量PCR 检测、HBV 基因突变、抗原突变检测、相关免疫分子检测等进行了热烈讨论。2008 年10 月，临床免疫分会首届儿科临床免疫学研讨会在上海举办。

2012 年5 月27 日，中国免疫学会临床免疫分会第六届委员会成立会议在北京西苑饭店召开，北京大学人民医院风湿免疫科栗占国教授当选为为第六届中国免疫学会临床免疫分会主任委员。

2019 年7 月12 日～14 日，中国免疫学会临床免疫分会2019 年会暨北大医学交叉学科论坛在北京召开。据注册统计，本届年会共有临床免疫及相关专业领域500 余人参加，由于内容突出国际前沿性研究，70%以上的参会嘉宾是副主任医师、副教授、副研究员以上的高职人员，这一比例相当高，超过了一般临床专业年会高年资专家参会比例。还有一部分参会者在国外称为Research fellow，大致相当于国内的研究生、博士后年资,占20%左右。总体来说，具有专业背景的参会嘉宾达到了80%～90%。

中国免疫学会临床免疫学分会确定每年举办临床免疫学年会后，吸引了更多人关注会议的内容和时间，参会者十分踊跃。从临床免疫到基础免疫以及其他的相关领域，经过多年的发展都较为成熟，研究者们清楚目前的问题和症结所在，比如对疾病的认识、临床缺乏的一些诊断和治疗的方法等。同时，临床和基础研究者们都清楚地意识到应彼此合作才能开展更好的研究。通过年会这一形式把这两部分研究者召集在一起，让大家在年会的平台上有机会当面了解对方的研究工作进展，询问自己感兴趣的话题，促进彼此间的交流与合作。

《中国医药科学》：栗教授，您好！您前不久发表的“类风湿关节炎的主要组织相容性复合体（MHC）区域深度测序研究”，研究结果是对发病机制探索的又一重要成果，揭示了类风湿关节炎（RA）新的标志性遗传特征，为特异性诊断和治疗提供新的线索和干预靶点，在线刊发在风湿免疫领域顶级期刊《Ann Rheum Dis》（《风湿病学年鉴》）。请您谈谈相关的工作和研究的临床转化前景。

栗占国教授：类风湿关节炎的发生是和多种因素有关的。遗传因素是类风湿关节炎发病的主要原因之一。既往开展多年的研究发现，类风湿关节炎的发生与多种类风湿因子有关联，比如说HLA～DR4，但由于受到当时技术的限制，对类风湿关节炎遗传领域分解得还不够细。由于测序技术的发展，现在我们可以通过精细的测序发现新的遗传变异，从而为RA 的机制研究、认识疾病以及诊断，甚至未来靶向治疗的方法，提供进一步的线索。这一新发现的基因位点（HLADQα1:160D）是我国汉族类风湿关节炎的另一个强相关遗传因素，其易感风险高于已知的HLA-DRB1。此次研究结果，一方面具有较大的诊断意义，在既往类风湿关节炎的相关研究中占有非常独特的意义——更多的患者可以通过基因检测，得到是否患有此种疾病的提示，从而有利于RA 的早期诊断和治疗。另一方面的意义，在于有可能由此发展成新的诊断方法。与此同时，新发现的基因位点（HLA-DQα1:160D）作为一个靶向分子也有可能形成新的治疗手段。

《中国医药科学》：在治疗方面，已用于临床的生物靶向治疗低剂量白介素-2（IL-2）对系统性红斑狼疮（SLE）的治疗疗效明显，请您介绍相关的进展和未来发展趋势。

栗占国教授：这是我们风湿免疫病专业领域里目前发展比较快的一个研究方向。自身免疫疾病的早诊是临床迫切需要解决的问题。由于诊断方法的欠缺，很多患者不能及时诊断，因此很多开展基础研究的实验室也在研究一些特异性的诊断方法。我的团队基于机制研究的发现，建立了早期免疫诊断体系和标准，围绕着三个主要疾病——类风湿关节炎（RA）、系统性红斑狼疮（SLE）和干燥综合征（SS），分别发现了一些具有临床意义的标志性分子。

生物靶向治疗是系统性红斑狼疮这一疾病在未来若干年的主要研究方向之一。越来越多的患者未来会接受生物靶向治疗，减少传统非靶向药物的使用，从而使患者获得更好的疗效，安全性也会提高。但目前国内的生物靶向治疗研究相对较少，还不像国外那么普遍。希望我们临床和实验室研究者能开展更多的合作，研究一些新的治疗方法，使患者获益。

《知识分子》：用于类风湿关节炎的国家1.1 类新药（注射用FNS007）获批进入Ⅰ期临床。经历了10 年才推到了临床Ⅰ期，在由技术向临床转化的推进过程中，您遇到过什么阻力？这10 年间有什么心得体会？

栗占国教授：可以从两方面讲，一方面，实验本身很难。首先当时国内开展一些研究和实验的方法还较为有限，比如我当时需要的多肽，全国只有一家公司能做，因为肽合成时需要特别修饰，所以技术上受到限制。其次，时间周期也比较长，比如肽的合成需要等上一至两个月，技术不成熟，实验方法也在摸索中，不同的模型通过患者外周血等的验证，所需的时间也很长。另一方面，国内创新药研制的大环境还不成熟，比如拿到批文需要等待的时间相当长，想找一个企业来推动研究，很多企业不敢接，因为它太新了，属于first-in-class 的新药。这是一个非常有前景的小分子药物，企业担心市场风险太大，耽误了相当长的时间，才走到Ⅰ期临床。

因此，我希望国内创新药研发的大环境得到进一步的改善。与过去相比，企业敢于投资一些新药，但应该有更多的企业敢于担些风险，我认为这种投资甚至是一种社会责任。几位教授在年会上讲到，国际上几乎没有我们自己克隆的细胞因子，国产的原研药还很少，相信国家会有更好的政策鼓励更多的企业投入，为国家和民族的发展作出更多的贡献。

《中国医药科学》：2018 年10 月，您和清华团队在《科学》（Science）杂志首次报道人类免疫球蛋白IgG1 胞内区存在增加系统性红斑狼疮（SLE）易感性的单核苷酸多态性位点（SNP），并发现该SNP 参与调控B 细胞，为研究系统性红斑狼疮的发病机制和免疫治疗提供新的理论支持。请您谈谈未来在这个领域以及临床应用方面的计划？

栗占国教授：这项研究的意义有两方面:首先，第一次证明了一个基因的变异可以导致自身免疫的异常，通过导致自身免疫异常，引起狼疮这样一种疾病，因此可以针对这一分子来干预它对B 细胞的过度的活化，可能会是一个新的治疗靶点。其次，这一分子的发现，可能对系统性红斑狼疮的风险预测具有一定意义，但这项工作还有很长的路要走，还需要时间。

《中国医药科学》：听闻不久前您受聘担任The Lancet Rheumatology（《柳叶刀-风湿病学》）杂志编委，也多年担任Clinical Rheumatology、International Journal of Rheumatic Diseases 国际抗风湿病联盟（ILAR）和亚太风湿病联盟（APLAR）的两大官方杂志的副主编。请问您在审稿过程中发现中国学者和国外学者在研究视角和研究重点方面有哪些不同？

栗占国教授：近几年从稿件中所看到的，在风湿病领域里，国内学者的很多研究已经走在了国际前沿，但是领域还比较窄，相对较为局限。发达国家研究者从事的领域覆盖面更广，而我们只在一小部分或个别领域中领先，这就是差距。因此，我在今年年会上也分析了自身免疫病的临床前沿研究所面临的机遇和挑战，希望能为大家提供一些参考。

国内学术界应更多从国际最前沿的领域来开展临床和基础研究。有志于开展前沿性临床或基础研究的专家们和实验室，应选择原创性的、国际前沿的、能解决实际临床问题的研究作为自己的起点，要有“弯道超车”的精神。提出好的科学问题和临床问题才是研究者应该关注的。当研究者只停留于对现象的观察，就很难做出最前沿的研究。

《中国社区医师》：基层医生在类风湿关节炎的慢病管理和规范化治疗方面可能还有所欠缺，请您提出一些建议和指导。

栗占国教授：目前类风湿关节炎是最常见的风湿免疫病之一。类风湿关节炎的高致残率是面临的困境，如何解决？主要从两方面解决：首先，从医生的角度，要掌握一些类风湿关节炎的早期诊断的方法，更好地了解这一疾病。要了解一些类风湿关节炎规范治疗的方法，比如专家建议和指南中对用药是如何具体规范的？临床医师应该按照指南建议去用药。但仅仅知道指南推荐的那些用药方式还不够，因为每个患者的临床特征是不一样的，还应该追求个体化用药，要给每个类风湿关节炎患者找到最适合的治疗方法和方案，即有效又安全的治疗方法。只要制定了好的方案并逐渐改善，就一定能使患者的疾病得到缓解。下一次随诊应该有更大改善，临床医生要有这样的治疗理念。

其次，从患者角度看，要解决疾病问题应该选择到风湿免疫专科就诊。大多数类风湿关节炎患者不清楚怎么治疗，出现了有病乱投医的现象，比如找些偏方或止疼药，导致治标不治本，病情出现反复，最后发生残疾，等出现残疾再求助于专科医师，治疗上就会非常被动。患者应该知道两件事：一是选择到风湿免疫专科看病，二是每个患者都需要很好的个体化治疗方案，而不仅仅是临时缓解症状。当出现病情反复的情况，说明这个治疗方案需要调整。患者应十分明确的是，类风湿关节炎、红斑狼疮等风湿免疫病可以缓解，但需要个体化治疗。