2019诺贝尔生理学或医学奖颁出，三位获奖者“联手”破解氧气感应机制谜题

文／房琳琳 何 屹 实习生 张临谦

今年诺贝尔奖获得者的开创性发现，解释了生命中最重要的氧气适应过程的机制，为我们了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。他们的系列成果，也为抗击贫血、癌症和许多其他疾病的新策略铺平了道路。

氧气的化学式为O2，约占地球大气的五分之一。氧气对动物生命至关重要，几乎所有动物细胞中的线粒体都会利用氧气，将食物转化为有用的能量。1931年诺贝尔生理学或医学奖的获得者奥托·沃伯格揭示出，这种转换是酶促过程。

在进化过程中，生命体发展了确保向组织和细胞充分供氧的机制。颈动脉作为大血管，包含专门的细胞，可以感应血液中的氧气含量。1938年的诺贝尔生理学或医学奖成果发现，颈动脉体进行血氧感知后，通过与大脑直接通信来控制呼吸频率。

缺氧诱导因子被发现

除了对低氧水平（低氧）进行颈动脉体控制的快速适应外，还有其他一些基本的生理适应性。对缺氧的关键生理反应是促红细胞生成素（EPO）激素水平的升高，这会导致红血球产量的增加（促红细胞生成）。激素控制红细胞生成的重要性在20世纪初就已为人所知，但是这种过程如何由氧本身控制仍然是个谜。

格雷格·塞门扎研究了EPO基因，以及如何通过改变氧气含量来调节它。通过使用基因修饰的小鼠，显示了位于EPO基因旁边的特定DNA片段介导了对缺氧的反应。

彼得·拉特克利夫爵士还研究了EPO基因的氧依赖性调节，两个研究小组都发现，几乎所有组织中都存在氧传感机制，而不仅存在于通常产生EPO的肾细胞中。这些重要发现表明，该机制在许多不同的细胞类型中是通用的。

塞门扎希望确定介导这种反应的细胞成分。在培养的肝细胞中，他发现了一种蛋白质复合物，该复合物以一种依赖氧气浓度的方式与上述DNA片段结合。他称这种复合物为缺氧诱导因子（HIF）。塞门扎致力于纯化这种诱导因子，并作出了包括鉴定编码HIF基因在内的关键发现。

1995年，他发现缺氧诱导因子由两种不同的DNA结合蛋白组成，这两者分别被命名为HIF-1a和ARNT。由此，研究人员可以着手探索整个氧传导机制的参与部分和其工作机理了。

林道氏病竟成“合作伙伴”

当氧气水平很高时，细胞中几乎不含HIF-1α。但是，当氧含量低时，HIF-1α的量增加，因此它可以结合并调节EPO基因以及其他具有HIF结合DNA片段的基因（如图）。

几个研究小组表明，通常能迅速降解的HIF-1α在缺氧条件下降解减缓。然而，在正常氧气水平下，一种被称为蛋白酶体的细胞机器也会降解HIF-1α。在这种情况下，一种小肽泛素被添加到HIF-1α蛋白中，而泛素的主要功能是标记需要分解掉的蛋白质。但泛素如何以氧依赖的方式结合HIF-1α，仍然是一个核心问题。

答案来自一个意想不到的方向。

在塞门扎和拉特克里夫探索EPO基因调控的同时，癌症研究人员小威廉·凯林正在研究一种遗传综合征，即冯·希佩尔·林道氏病（VHL疾病）。这种遗传疾病会导致遗传性VHL突变的家庭罹患某些癌症的风险急剧增加。

凯林的研究表明，VHL基能因编码一种可预防癌症发作的蛋白质，而缺乏功能性VHL基因的癌细胞会异常高水平表达低氧调节基因，但当VHL基因重新引入癌细胞后，则恢复了正常水平。

这是一个重要线索，表明VHL以某种方式参与了对缺氧反应的控制。然后，拉特克利夫和他的研究小组又做出了一个关键发现：证明VHL可以与HIF-1α物理相互作用，并且是正常氧水平下降解所必需的。这一成果最终将VHL与HIF-1α直接联系起来。

阐明氧气感应机制

然而，科学家仍然缺少对氧含量如何调节VHL与HIF-1α之间相互作用的理解。

对这一答案的搜索，集中在HIF-1α蛋白的特定部分，而HIF-1α蛋白已知对VHL降解很重要。凯林和拉特克里夫都怀疑，氧感测作用机制的关键，应该在该蛋白结构域中的某个位置。

2001年，在两篇同时发表的文章中，他们表明，在正常的氧气水平下，羟基会在HIF-1α的两个特定位置处添加。

这种蛋白质修饰被称为脯氨酰羟化，使VHL能够识别并结合到HIF-1α，由于参与到这一修饰中的脯氨酰羟化酶是对氧敏感的，因此这一发现解释了正常氧水平下VHL控制HIF-1α降解的过程。

拉特克里夫等人的进一步研究，确定了负责这一关键机制的脯氨酰羟化酶。他们的研究还表明，HIF-1α的基因激活功能受氧依赖性羟基化作用的调节。

至此，今年的诺贝尔生理学或医学奖获得者们，已经阐明了氧气感应机制，并展示了其工作原理。

氧气调节机制直接影响生理和病理

由于这些诺贝尔奖获得者的开创性工作，我们对不同的氧气水平如何调节基本的生理过程了解更多。

氧传感机制能使细胞适应低氧水平的新陈代谢。剧烈运动时的肌肉细胞就是一个例子。氧感测控制的适应性案例，还包括新血管的产生和红细胞的产生；我们的免疫系统和许多其他生理功能也可以通过氧感应机制进行微调；甚至在胎儿发育过程中，对于控制正常的血管形成和胎盘发育，氧气传感也被证明是必不可少的。

氧感测是许多疾病的核心。例如，患有慢性肾功能衰竭的患者通常由于EPO表达降低而患有严重的贫血。而这项研究表明，EPO由肾脏中的细胞产生，对于控制红细胞的形成至关重要。

此外，氧调节机制在癌症中具有重要作用。在肿瘤中，利用氧气调节机制刺激血管形成并重塑新陈代谢，从而使癌细胞有效增殖。

在学术机构的实验室和制药公司中，科学家正在努力，希望开发出可以通过激活或阻断氧气感应机制来干扰不同疾病状态的药物。