基于GWAS数据库的卵巢癌易感基因挖掘及Meta分析验证

吴润雯 张素仙 张琴 冷天艳 杨丽华 昆明医科大学第二附属医院 云南昆明 650101

全基因组关联研究(Genome wide association study,GWAS)是对人类全基因组范围内常见遗传变异单核苷酸多态性(Single Nucleotide Polymorphisms,SNP)和拷贝数变异(Copy Number Variation ,CNV)进行总体关联分析的研究方法,其结果均被收集在GRASP v2.0数据库中【1】.本研究从GWAS数据库中收集所有卵巢癌发病相关的 GWAS 研究数据,选取被研究最多且研究结果存在很大差异的 SNP 位点,使用meta分析的方法对多个GWAS 研究结果进行综合评价,为卵巢癌易感人群筛查提供依据.

1 资料与方法

1.1 GRASP数据库 GRASP 数据库是由马萨诸塞大学医学院的Leslie 等人于2014年开发的用于储存 SNP 位点和与其关联的表型,及其它相关信息的数据库【2】.

1.2 meta分析的数据获得 GRASP数据库结果得到183个可能与卵巢癌疾病发生相关的SNP位点.发现,rs3814113 SNP位点被报道的次数最多,rs3814113 SNP位点正包含在BNC2基因中.但这些研究所涉及的人群及样本的大小并不完全相同,其结论也不完全一致.本文选取BNC2基因rs3814113 SNP位点来进行其与于卵巢癌发病相关性的meta分析.

1.3 数据提取和文献质量评价 使用"rs3814113","BNC2","ovarian cancer","carcinoma","tumor","9P22.2"【关键词】的组合在PubMed(http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed)和Google Scholar(http: //scholar. google.com/)检索rs3814113 SNP位点与卵巢癌发生相关性论文.

1.4 遗传模型的选择 rs3814113 SNP位点有T和C两个等位基因,其中,C是次等位基因.这两个等位基因对卵巢癌这一性状的表达可能存在显性效应、隐性效应等不同的遗传效应.根据遗传效应分为等位模型(C vs T)、显性模型(CC+TC vs TT) ,隐性模型(CC vs TC+TT)和加性模型(CC vs TT).

1.5 统计学方法 应用Revenman 5.3进行统计学分析,检验水准α=0.05(双侧).以OR值和95%CI作为研究效应测定指标,95%CI的区间包含1时,SNP与疾病不相关;95%CI最左端大于1时,SNP增加疾病的风险;95%CI最右端小于1时,SNP降低疾病的风险.

2 结果

2.1 纳入文献的基本特征 本文共纳入4篇[3-6]文献12项研究,共41713例,包括 22009例病例和19704例对照.

2.2 Meta分析结果 4种模型中均存在异质性,采用随机效应模型(random effect model, REM)对其进行分析.结果显示:在四种模型中,rs3814113 SNP位点均与卵巢癌发病风险降低显著相关(P<0.05).其中,等位模型:OR=0.83,95%CI=0.76-0.90;显性模型:OR=0.80,95%CI=0.77-0.83;隐性模型:OR=0.78,95%CI=0.67-0.91;加性模型:OR=0.76,95%CI=0.71-0.81,见图1.

图1 等位模型Meta分析结果森林图Figure 1 forest map of Meta analysis results in the four models

对列入Meta分析的4篇文献数据用漏斗图来判断发表偏倚,结果显示无发表性偏倚(图2).

图2 四种模型中发表偏倚性分析的漏斗图Figure 2 funnel plot for publication bias analysis in the four models

3 讨论

卵巢癌是一种常见的妇科恶性肿瘤,其发病隐匿,死亡率高,已成为威胁妇女健康的主要问题之一[8],而大量流行病学和生物学实验研究表明,卵巢癌是一种由行为、环境和遗传因素共同作用引起的多阶段复杂性疾病.其中,遗传因素在卵巢癌的易感性、疾病的发生、发展以及复杂的临床表现方面中起到重要的作用[9-11].但临床尚缺乏有效手段鉴别卵巢癌易感人群.因此,本文针对卵巢癌的遗传异质性与基因易感性进行相关研究.

为了探讨rs3814113 SNP位点与卵巢癌疾病发生的相关性,本文基于GWAS数据库收集了更多并且来源更加完备的样本数据,应用meta分析方法,在等位、显性、隐性和加性模型中评估整体人群中rs3814113 SNP位点与卵巢癌发生的相关性.分析结果显示等位基因C与卵巢癌发病风险降低显著相关,敏感性分析后等位模型、显性模型、隐性模型中异质性消失,且结果稳定.

综上所述,本文最终经meta分析验证发现,BNC2基因rs3814113 SNP位点多态性与降低卵巢癌的发生风险存在关联.但由于文献资料的不足,期待得到大样本的前瞻性研究及临床试验结果的验证,并为卵巢癌的早期诊断与防治提出依据.