108例年轻胃癌患者临床病理特征分析

李彩雯，王玲玲，兰 琼，马小婷，郭大川，许林宗，耿锦楠，刘小军

(1. 兰州大学第二临床医学院，甘肃兰州 730000； 2. 兰州大学第一临床医学院，甘肃兰州 730000；3. 兰州大学第一医院中心实验室；4. 兰州大学第一医院肿瘤内科，甘肃兰州 730000)

胃癌是严重危害人类健康的恶性肿瘤之一。中国的恶性肿瘤发病和死亡分析数据显示，胃癌发病率男性居第2位，女性居第4位[1-2]。甘肃省的胃癌发病位居全国之首，死亡率呈明显上升趋势[3-4]。胃癌好发于中老年人，但近年来有年轻化趋势，且极易误诊，往往错过最佳手术时机，死亡率极高[5-6]。在不同研究中，对年轻胃癌的定义不同，一些文献分别将发生于30、35、40岁和45岁以下的胃癌定义为年轻胃癌[7-11]。目前研究者对年轻胃癌患者的截断值有较大争议。本研究回顾性收集了兰州大学第一医院住院的年轻胃癌患者的临床病理资料，并配对了中老年患者进行比较，探讨了划分年轻胃癌的年龄截断值，以及两组的人口学、临床特征、病理特征、治疗情况和生存时间等。

1 资料与方法

1.1 年龄截断值的确定和人口特征分析从电子病案分析系统收集兰州大学第一医院2012年1月-2017年6月经住院治疗确诊为胃癌的所有患者，分析年龄分布趋势和总体性别比，并和美国监测流行病和最终结果(SEER)数据库资料进行比较。使用“五分位间距法”[8]区分年轻胃癌和中老年胃癌，即对所有胃癌患者的发病年龄从小到大排序，将第1个20%所对应的年龄数值定义为年轻胃癌和中老年胃癌的截断值，小于或等于此年龄为年轻组患者，大于此年龄为中老年组患者。好发年龄的确定：以中位数为中心的15岁范围内定义为好发人群。

收集在此期间住院的所有年轻胃癌患者，并用随机数字表法随机抽取两倍数量的中老年患者作为对照组。分析两组患者的发病好发年龄和性别比(男∶女)。

1.2 临床病理特征分析从医院电子病案系统收集资料，分析两组患者首发临床表现、从初始出现症状至明确诊断的时间、一级亲属胃癌家族史、癌前疾病、肿瘤位置、WHO病理分型、Lauren分型、Borrmann大体病理分型、TNM分期和临床分期(AJCC 胃癌分期第七版)、Her-2状态等。

此外，用免疫组织化学法(IHC)检测雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)，用原位杂交法(ISH)检测EB病毒相关RNA(EBER)表达情况。

1.3 治疗情况分析从医院电子病案分析系统收集并分析两组患者手术、化疗情况。

1.4 生存时间分析分析两者患者的总生存期(OS)，即从开始治疗至死亡的时间；分析年轻胃癌各个临床分期亚组OS；以是否接受胃癌根治切除手术设立不同亚组，分析胃癌根治亚组和胃癌非根治亚组年轻患者的OS；分析不同临床分期OS，绘制生存曲线。

1.5 统计学分析用SPSS 19.0软件分析数据，分类变量资料的比较采用χ2检验，TNM分期采用秩和检验，生存资料采用Log-rank检验，使用GraphPad Prism软件绘制生存曲线，以P<0.05为结果具有统计学意义。

2 结 果

2.1 年轻组与中老年组患者一般资料的比较2012年1月-2017年6月期间，兰州大学第一医院共确诊胃癌患者1 303例，其中男性993例，女性310例，总体人群性别比为(男∶女：3.2∶1.0)。年龄截断值确定为45岁，好发人群为56～70岁。SEER数据库资料表明，美国从1973年至2005年共有132 885例胃癌发生，其中男性81 383例，女性51 502例，总人群男女性别比1.6∶1.0；好发人群为66～80岁(图1)。

年轻胃癌患者(≤45岁)共108例，中位年龄为39岁，其中男性63例，女性45例，男女比例为1.4∶1.0；中老年组患者(>45岁)中，男性168例，女性48例，男女比例为3.5∶1.0。因此，年轻组男女比例大致相等，而老年组以男性更为多见，两组的性别分布明显不同(P<0.001，表1)。

本组病例中，年轻组和中老年组分别有9例(8.33%)和6例(2.78%)患者具有一级亲属胃癌家族史，显示了年轻组具有更多家族史的趋势，但未达到统计学差异(P=0.062，表1)。

胃窦、胃角及幽门(下胃部)是年轻组最常见的肿瘤初始位置，胃体部是中老年组最常见的胃癌初始部分；胃窦癌在年轻组明显多于老年组，年轻组的多部位发生高于中老年组，而贲门癌在中老年组明显多于年轻组(P<0.001，表1)。

图1 胃癌患者的年龄和性别分析

Fig.1 Age and sex ratio analysis of the gastric cancer patients

两组患者初始临床表现均以上腹部胀痛或不适为常见症状，而中老年组患者的呕血、黑便以及恶心、呕吐两类表现多于年轻组；分析从初始出现症状至明确诊断的时间，年轻组和中老年组分别为(11.19±4.61)月和(9.19±3.45)月，统计分析表明，年轻组诊断所需时间更长(P=0.003，表1)。

两组的癌前疾病存在明显不同，胃溃疡和慢性胃炎分别是年轻组和中老年组最常见的癌前疾病类型(P=0.002)。在临床分期方面，Ⅲ期是两组最常见的临床分期，但Ⅰ期患者在中老年组明显多于年轻组，而Ⅳ期患者的分布相反(表1)。

2.2 两组患者病理特征的比较年轻组以低分化腺癌最为多见，中老年组以中分化腺癌最为常见，年轻组的低分化腺癌和印戒细胞癌的比例远高于中老年组，而中老年组中、高分化癌的比例远高于年轻组(P=0.004)；两组患者大体病理分型均以Borrmann Ⅲ型(浸润溃疡型)为最常见类型，虽然年轻组Borrmann Ⅲ型和Ⅳ(弥漫浸润型)的发生明显多于老年组，中老年组Borrmann Ⅰ型和Ⅱ型的发生多于年轻组，但差异无统计学意义(P=0.286)；Lauren分型分析显示，弥漫型是两组最常见的类型，年轻组肠型胃癌比例低于中老年组，弥漫型比例高于中老年组，两组的混合型比例基本一致；两者Her-2表达亦未见明显差异(P=0.856，表2)。

另外，两组胃癌组织ER和PR的IHC检测未见阳性发现；ISH检测结果显示，年轻组EBER阳性率4.63%，中老年组阳性率11.11%，但差异无统计学意义(P=0.061，图2)。

2.3 两组患者治疗情况的比较年轻与中老年患者均进行根治性手术治疗，术后辅以氟尿嘧啶类药物联合奥沙利铂化疗为主。与中老年患者相比，年轻胃癌患者接受根治性手术和化疗的比例更低(表3)。

表1 两组患者人口学和临床特征分析

Tab.1 The demographic and clinical characteristics of the two groups of patients

临床特征年轻组(n=108)中老年组(n=216)χ2P年龄(岁)39(18～45)62(46～90)性别[n(%)]13.302<0.001 男63(58.33)168(77.78) 女45(41.67)48(22.22)胃癌家族史[n(%)]5.5600.062 有9(8.33) 6(2.78) 无89(82.41)194(89.81) 不详10(9.26)16(7.41)肿瘤部位[n(%)]120.991<0.001 贲门9(8.33)44(20.37) 胃体21(19.44)78(36.11) 胃窦、胃角及幽门43(39.81)42(19.44) 两处及两处以上35(32.40)52(24.07)初始症状[n(%)]0.246 腹部不适和胀痛73(67.59)130(60.19) 反酸5(4.63)14(6.48) 呕血、黑便8(7.41)34(15.74) 恶心、呕吐9(8.33)22(10.19) 其他症状13(12.03)16(7.41)癌前疾病[n(%)]0.002 胃息肉2(1.85) 2(0.93) 胃溃疡25(23.15)12(5.56) 反流性食管炎2(1.85) 6(2.78) 慢性胃炎18(16.67)68(31.48) 两种及两种以上3(2.78) 4(1.85) 不明确58(53.70)144(57.40)临床分期[n(%)]*0.018 Ⅰ期6(10.19)30(13.89) Ⅱ期20(18.52)46(21.30) Ⅲ期51(47.22)96(44.44) Ⅳ期25(23.15)30(13.89) 不详6(5.56)14(6.48)

*采用秩和检验。

表2 两组患者的病理特征分析

Tab.2 The pathological characteristics of the two groups of patients [n(%)]

临床特征年轻组(n=108)中老年组(n=216)χ2PWHO分型18.8180.004 低分化腺癌44(40.74)72(33.33) 中分化腺癌27(25.00)82(37.96) 高分化腺癌4(3.70)22(10.19) 印戒细胞癌22(20.37)18(8.33) 黏液腺癌5(4.63)12(5.56) 混合性腺神经内分泌癌3(2.78) 2(0.93) 不详3(2.78) 8(3.70)Borrmann分型5.0130.286 Ⅰ型9(8.33)28(12.96) Ⅱ型24(22.22)62(28.70) Ⅲ型44(40.74)78(36.11) Ⅳ型27(25.00)38(17.59) 不详4(3.70)10(4.63)Lauren分型12.4050.006 弥漫型72(66.67)102(47.22) 肠型28(25.93)98(45.37) 混合型5(4.63) 8(3.70) 不详3(2.78) 8(3.70)EBER3.8680.061 阴性89(82.41)162(75.00) 阳性5(4.63)24(11.11) 不详14(12.96)30(13.89)Her-20.1020.856 阴性82(75.93)170(78.70) 阳性12(11.11)28(12.96) 不详14(12.96)18(8.33)

2.4 两组患者生存时间的比较年轻组和中老年组分别有102例和210例患者接受了生存分析。随访结束时，年轻组和中老年组分别有50例和86例死亡。年轻组的中位OS为18月，中老年组为23月(HR=1.44，95%CI：0.94～2.19，P=0.11)；年轻胃癌组接受根治性胃癌切除和未接受根治性切除患者的OS分别为35.0月、6.2月(HR=0.10，95%CI：0.048～0.199，P<0.001)；不同临床分期的年轻组胃癌患者的OS分别为100.5月、65.0月、16.0月、5.0月(P<0.001)，生存曲线见图3。

图2 两组患者胃癌组织ER、PR和EBER的表达

Fig.2 ER, PR and EBER expressions in gastric cancer tissues in both groups (×200)

A：ER IHC均呈阴性；B：PR IHC均呈阴性；C：EBER ISH阳性表达；D：EBER ISH阴性表达。

表3 两组患者的治疗情况分析

Tab.3 The therapeutic analysis of the two groups of patients [n(%)]

组别根治性手术±辅助化疗解救化疗仅对症支持治疗年轻组(n=108)53(49.07)33(30.56)22(20.37)中老年组(n=216)120(55.56)84(38.89)12(5.56)χ28.998P0.011

图3 两组患者总生存期分析

Fig.3 Overall survival analysis

A：年轻胃癌对比中老年胃癌；B：年轻胃癌根治性切除对比未根治性切除；C：年轻胃癌不同临床分期。

3 讨 论

年轻胃癌患者受外界环境不良因素暴露较少，是探索胃癌发病机制和危险因素的理想群体。本研究回顾性分析了在兰州大学第一医院住院的胃癌患者，明确了胃癌的好发年龄，确定了年轻胃癌的截断值。通过比较年轻胃癌和中老年胃癌患者的临床病理特征，结果发现，年轻胃癌患者具有一系列与中老年胃癌患者不同的特征，如年轻患者女性比例更高、有家族史的更多、胃窦部多见、从初始出现症状到明确诊断的时间更长；而且年轻患者Borrmann Ⅲ型和Ⅳ型多见、临床分期更晚、接受根治性手术治疗的比例更低、生存期更短等。

目前，对于年轻患者女性比例较高的原因尚不清楚。既往有学者认为可能与年轻女性雌激素水平较高有关[12-14]。本研究对女性胃癌患者ER和PR IHC进行分析，却没有发现阳性病例，与一些研究结果相符[12-14]。因此，初步认为，年轻胃癌女性高发的原因似乎与雌激素水平无关。肿瘤家族史阳性可能是导致胃癌发病提前的原因之一[15]。本研究中年轻患者具有一级亲属胃癌家族史的比例高于中老年组，但未达到统计学差异，考虑与样本量较小有关。研究表明，E-钙黏素的突变与遗传型弥漫型胃癌的发生具有密切的关系[16]。但本研究为回顾性分析，研究时所有患者已出院，一部分患者失访，甚至死亡，所以未能进行E-钙黏素突变的研究。EB病毒感染与胃癌发病密切相关，也是胃癌分子分型的重要参考因素[17]。既往有研究认为，年轻胃癌较少发生EB病毒感染[18]，本研究也得出了同样的结论。

总之，年轻胃癌在诸多方面显示了与中老年患者不同的特征。这些特征表明，年轻胃癌患者有可能具有特有的发病机制和危险因素，更倾向于是一种独立的临床群体，值得进一步研究。