术前血清前白蛋白水平与甲胎蛋白阴性肝细胞癌患者预后的关系

王夺 梁夏宜 刘军杰 陈洁 陈苗 李航

作者单位：530021 南宁 1广西医科大学附属肿瘤医院超声科；2广西医科大学第二临床医学院；3广西医科大学附属肿瘤医院肝胆外科

原发性肝癌居全球恶性肿瘤病死率第2位［1］，其主要病理类型为肝细胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC），大多数HCC患者确诊时已属晚期，预后较差。甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）是HCC早期诊断和评估预后的血清生物学指标［2］，但AFP受体内多种因素调控，早期单独AFP检测漏诊率高达40%，且晚期仍有约30%的HCC患者术前和术后血清AFP表现为阴性或较低水平（＜20 μg/L）［3-4］。因此，寻找精确评估AFP阴性肝细胞癌（AFP-negative hepatocellular carcinoma，AFP-NHCC）患者预后的生物学指标具有重要意义。前白蛋白（prealbumin，PA）是由肝细胞合成的不受外源影响的血浆载体蛋白，其在血清中的含量能反映肝细胞功能，动态变化可预测多种恶性肿瘤的预后［5-8］。本研究旨在探讨术前血清PA水平与接受肝切除术AFP-NHCC患者预后的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2014年1月至2015年12月于广西医科大学附属肿瘤医院行肝癌切除术患者的临床资料。纳入标准：⑴术前血清AFP＜20 ng/mL者；⑵既往无其他消化系统疾病；⑶临床病理资料以及随访信息完整；⑷术后病理证实为HCC。排除标准：⑴合并其他恶性肿瘤；⑵合并其他影响PA水平的疾病。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

1.2 资料收集

通过既往文献［5-9］和电子病历系统选取与PA相关的临床指标：⑴基线资料，包括性别、年龄、肝病家族史、体质指数（body mass index，BMI）；⑵术前血清学指标，包括乙肝表面抗原（hepatitis B surface antigen，HBsAg）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）、血清白蛋白（albumin，ALB）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、谷草转氨酶（aspartate aminotransferase，AST）、血清 PA；⑶临床病理指标，包括肝硬化情况、肿瘤直径及数目、有无大血管侵犯、Child-Pugh分级、巴塞罗那分期（Barcelona Clinic Liver Cancer，BCLC）。所有患者均采集晨起空腹静脉血，术前1周内检测血清PA水平。共118例患者纳入研究，分为高 PA组（≥170 mg/L）和低PA组（＜170mg/L）。

1.3 随访

术后1周开始随访，术后1年内每1个月随访1次，1年后每3个月随访1次，随访截至2018年5月31日。随访方式包括门诊随访、电话随访和上门随访。随访内容包含肝功能、肿瘤血清学指标、影像学检查、生存状态和死亡时间等。随访终点定义为患者发生死亡事件或截至随访日期。总生存时间（overall survival，OS）定义为患者接受手术之日至死亡或随访结束的时间。

1.4 统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差（χ±s）表示；分类资料采用n（%）描述，组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；生存分析采用Kaplan-Meier法，组间比较采用Log-rank检验；采用Cox回归分析术前血清PA水平与OS的关系。以双侧P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

共118例患者符合标准纳入研究，其中男性103例，女性15例；平均年龄（48.7±10.6）岁。低PA组28例，高PA组90例，两组患者基线资料比较见表1。

2.2 术前血清PA水平与AFP-NHCC患者临床病理特征的关系

术前血清PA水平与肿瘤直径、大血管侵犯、Child-Pugh分级以及BCLC分期有关（P＜0.05），但与性别、年龄、家族史、BMI、HBsAg、TBIL、肿瘤数目等无关（P＞0.05）。见表 1。

2.3 术前血清PA水平与AFP-NHCC患者预后的关系

118例患者随访资料完整，随访时间为2～53个月，中位随访时间为35个月。高PA组和低PA组患者中位生存时间分别为36.0个月和24.5个月，高PA组1年生存率、3年生存率分别为94.4%、83.3%，低PA组1年生存率、3年生存率分别为78.5%、60.8%，高PA组的生存率高于低PA组（χ2=11.689，P=0.001）。见图1。

单因素Cox回归分析显示，低PA组AFP-NHCC患者的死亡风险大于高PA组（HR=2.779，95%CI：1.406～5.492，P=0.003）。进一步校正不同混杂因素后分析PA与OS的关系：模型2调整性别、年龄、肝病家族史、BMI，模型 3 调整 HBsAg、TBIL、ALB、ALT、AST及模型2中的因素，模型4调整表1中的所有临床，结果均显示低PA组AFP-NHCC患者的死亡风险大于高 PA 组（HR=2.975，95%CI：1.447～6.113，P=0.003；HR=3.144，95%CI：1.507～5.560，P=0.002；HR=2.622，95%CI：1.084～6.340，P=0.032）。见表 2。

表1 术前血清PA水平与AFP-NHCC患者临床病理特征的关系［n（%）］Tab.1 Relationship between preoperative serum PA level and clinicopathological characteristics of AFP-NHCC patients［n（%）］

图1 术前不同血清PA水平AFP-NHCC患者的生存曲线Fig.1 Curve of preoperative serum PA level and survival time of AFP-NHCC patients

表2 术前血清PA水平与AFP-NHCC患者OS的关系Tab.2 Relationship between preoperative serum PA level and OS of AFP-NHCC patients

3 讨论

目前临床上部分HCC患者术前及术后AFP呈阴性，检测AFP诊断AFP-NHCC的敏感性较低［10］。因此，寻找有效的评估指标，对改善AFP-NHCC患者预后尤为重要。PA又称转甲状腺素蛋白，半衰期仅为1.9 d，为肝脏中合成的急性时相蛋白，易于采集［11］。研究显示PA可评估患者机体营养状态，亦可对肝细胞损伤产生免疫应答并促进淋巴细胞成熟，在反映肝功能储备方面较其他血清学指标更敏感，已逐渐应用于评估多种恶性肿瘤预后［9，12-13］。本研究显示，患者术前血清PA水平与肿瘤直径、大血管侵犯、Child-Pugh分级和BCLC分期有关，PA水平较低的HCC患者肿瘤直径更大、大血管侵犯比例更高，与国内外研究结果一致［6-7］，说明PA可能与HCC进展有关。在肿瘤发生发展过程中会伴随蛋白质消耗增加，同时机体会出现不同程度的营养吸收障碍，导致蛋白质流失，引起PA水平降低。前白蛋白作为评价肝功能的指标，PA水平降低往往预示肝脏代偿功能受损和营养状态恶化，而肝功能受损可进一步降低患者的自身免疫能力，导致肿瘤进展，因此Child-Pugh分级和BCLC分期越差的肝癌患者PA水平越低。

LI等［14］研究表明，PA水平偏低是HCC患者肝切除术后肝功能不全的独立危险因素。有学者提出将PA水平纳入Child-Pugh分级评估HCC患者预后［15］。一项多中心研究亦显示血清PA水平低可显著影响肝癌患者的长期预后［16］。本研究进一步分析发现，术前血清PA＜170 mg/L的AFP-NHCC患者总生存期较PA≥170 mg/L患者明显缩短，多个Cox回归模型均显示低PA水平与AFP-NHCC患者术后OS较差有关。分析原因可能是低PA水平患者代偿性肝功能水平较差，对乙肝毒性的炎症刺激作用的防御能力降低，同时免疫抑制状态给肿瘤发展与转移提供了良好的生理环境。此外，术前血清PA采集方便，价格低廉，检测准确性高，可重复性强，因此PA可用于辅助评估AFP-NHCC患者的预后。

综上所述，本研究发现术前血清PA低水平与AFP-NHCC患者肿瘤直径、大血管侵犯、Child-Pugh分级和BCLC分期有关，且预后较差，PA有望成为评估接受肝切除术肝癌患者预后的指标。但本研究为回顾性研究，样本量较少，且随访时间有限，因此有关结论有待进一步验证。