舒肝解郁胶囊联合常规治疗对难治性胃食管反流病患者的症状改善、心理精神及生活质量的影响

陆明军 谭诗云

(1 湖北民族大学附属民大医院消化内科，恩施市 445000，电子邮箱:lmjh1039@sina.cn；2 武汉大学人民医院消化内科，湖北省武汉市 430060)

胃食管反流病(gastroesophageal reflux disease，GERD)是临床常见病，多数患者经常规剂量质子泵抑制剂(proton pump inhibitor，PPI)治疗后反流症状可明显改善，但10%～40%的患者对PPI耐受，反流症状无法控制[1]。2016年GERD管理亚太共识[1]提出，经过8周标准PPI治疗后GERD症状仍然持续且顽固，即定义为难治性胃食管反流病(refractory gastroesophageal reflux disease，rGERD)。rGERD患者常常合并焦虑、抑郁，生活质量受到严重影响[2]。舒肝解郁胶囊的主要成分为贯叶金丝桃和刺五加，具有抗焦虑、抗抑郁的作用。因此，本研究观察舒肝解郁胶囊联合常规治疗对rGERD患者的症状改善、心理精神和生活质量的影响。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2016年9月至2018年6月在武汉大学人民医院消化内科(门诊、住院部)就诊，拟诊或确诊为rGERD的107例患者。rGERD的诊断同时满足蒙特利尔GERD定义[3]、《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》[4]、2016 GERD管理亚太共识[1]、反流性疾病问卷(reflux disease questionnaire，RDQ)[5]及相关文献[6]的症状积分标准。排除标准：(1)物理、化学等因素引起的食管损伤；(2)其他原因可解释的器质性病变及严重心肺疾病；(3)有精神病史及特殊用药患者。根据治疗前焦虑自评量表(Self-Rating Anxiety Scale，SAS)评分和(或)抑郁自评量表(Self-Rating Depression Scale，SDS)评分，107例rGERD患者中，伴心理精神障碍(SAS评分≥50分，SDS评分≥53分)66例、不伴心理精神障碍41例。采用随机数字表法将伴或不伴心理精神障碍的rGERD患者分别分为常规治疗组和联合治疗组。伴心理精神障碍常规治疗组与联合治疗组之间、不伴心理精神障碍常规治疗组与联合治疗组之间的年龄、性别、病程、职业、婚姻状况、文化程度比较，差异无统计学意义(均P>0.05)，见表1、表2。本研究经武汉大学人民医院伦理委员会批准，所有患者均签署知情同意书。

表1 伴心理精神障碍rGERD患者不同治疗组临床资料比较

表2 不伴心理精神障碍rGERD患者不同治疗组临床资料比较

1.2 治疗方法 常规治疗组给予雷贝拉唑肠溶片[厂家：卫材(中国)药业有限公司，规格：10 mg/片]口服，1片/次，2次/d，于早餐前和晚餐前口服；枸橼酸莫沙必利分散片(厂家：成都康弘药业集团股份有限公司,规格：5 mg/片)，1片/次，3次/d，饭前口服。联合治疗组在常规治疗基础上加用舒肝解郁胶囊(厂家：成都康弘药业集团股份有限公司；规格：0.36 g/粒)口服，2粒/次，2次/d，于早餐后和晚餐后口服。两组疗程均为8周。

1.3 量表评分 (1)焦虑、抑郁评分：治疗前采用SAS、SDS[7]进行焦虑、抑郁评分。SAS得分50～59分为轻度焦虑，60～69分为中度焦虑，70分及以上为重度焦虑；SDS得分53～62分为轻度抑郁，63～72分为中度抑郁，72分及以上为重度抑郁。(2)生活质量评分：治疗前及治疗8周结束时采用健康调查简易量表(the MOS 36-item short-form health survey，SF-36)[8]评价生活质量，得分越高表示生活质量越好。(3)治疗前及治疗8周结束时采用RDQ[5]，调查患者过去 4周内烧心、胸痛、反酸、反食的情况。症状频率计分：无症状计为0分，症状出现频率<1 d/周、1 d/周、2～3 d/周、4～5 d/周及6～7 d/周分别计为1、2、3、4、5分。症状程度计分：无症状计为0分；症状不明显，在医生提醒下发现为1分；症状明显，影响日常生活，偶尔服药为3分；症状非常明显，影响日常生活，需长期服药治疗为5分；症状介于1分和3分之间为2分，介于3分和5分之间为4分。RDQ总分=症状频率计分+症状程度计分。

1.4 疗效判定 GERD症状评估标准[9]：治疗前及治疗8周结束时，根据患者烧心、反酸、反食、胸骨后疼痛等临床症状的严重程度进行评分。无症状为0分，轻度(患者需提醒才能回忆起有症状)为1分，中度(有症状，但不影响日常生活)为2分，重度(有症状且影响日常生活)为3分。上述4种症状的评分之和为总评分。总评分降低>80%为显效，降低50%～80%为有效，降低<50%为无效。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.5 不良反应 观察患者治疗期间的不良反应发生情况，包括恶心呕吐、口干、头痛、头昏或晕厥、失眠、食欲减退或厌食、腹泻、便秘、视力模糊、皮疹、心慌、ALT轻度升高等。

1.6 统计学分析 采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。计量资料以(x±s)表示，两组间比较采用样本t检验；计数资料以例数或百分比表示，比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 107例rGERD患者的焦虑、抑郁情况 治疗前，107例rGERD患者中，伴有心理精神障碍者占61.68%(66/107)，其中单纯焦虑状态占11.21%(12/107)，单纯抑郁状态占33.64%(36/107)，同时伴有焦虑和抑郁状态占16.82%(18/107)。在伴有心理精神障碍的rGERD患者中，轻中度抑郁状态者居多，占77.27%(51/66)。见表3。

表3 107例rGERD患者的焦虑、抑郁情况(n)

2.2 治疗前后rGERD患者SAS、SDS、RDQ、SF-36评分 在伴心理精神障碍rGERD患者中，治疗8周后，常规治疗组的SAS、SDS、RDQ、SF-36评分与治疗前相比差异均无统计学意义(P>0.05)；联合治疗组的SAS、SDS、RDQ评分均低于治疗前和常规治疗组，SF-36评分均高于治疗前和常规治疗组(P<0.05)。不伴心理精神障碍rGERD患者中，治疗8周后，常规治疗组及联合治疗组的SF-36评分与治疗前相比差异无统计学意义(P>0.05)，而RDQ评分均低于治疗前(均P<0.05)；联合治疗组与常规治疗组之间的RDQ、SF-36评分差异均无统计学意义(均P>0.05)。见表4～5。

表4 伴心理精神障碍rGERD患者不同治疗组治疗前后SAS、SDS、RDQ、SF-36评分比较(x±s，分)

组别nRDQ评分治疗前治疗后t值P值SF-36评分治疗前治疗后t值P值常规治疗组3312.18±2.7310.98±3.211.636 0.107409.23±101.23425.86±138.530.557 0.580联合治疗组3311.98±2.157.12±2.877.785<0.001407.24±101.26585.12±128.346.251<0.001 t值0.331 5.1500.080 4.844P值0.742<0.0010.937<0.001

表5 不伴心理精神障碍rGERD患者不同治疗组治疗前后RDQ和SF-36评分比较(x±s，分)

2.3 4组rGERD患者治疗后临床疗效 治疗8周后，伴心理精神障碍rGERD患者中，联合治疗组总有效率高于常规治疗组(χ2=13.687，P<0.001)；不伴心理精神障碍rGERD患者中，联合治疗组与常规治疗组的总有效率差异无统计学意义(χ2=0.210，P=0.758)。见表6。

表6 4组rGERD患者治疗8周后临床疗效比较[n(%)]

2.4 rGERD患者不良反应发生情况 所有患者在治疗过程中均未出现严重不良反应，仅少数患者出现轻微不良反应，如口干、头晕、失眠、食欲减退等，临床观察数天后消失，未予特殊处理。伴心理精神障碍rGERD患者中，联合治疗组不良反应发生率为6.06%(2/33)，常规治疗组不良反应发生率为3.03%(1/33)，两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=0.349，P=0.555)。不伴心理精神障碍rGERD患者中，联合治疗组不良反应发生率为5.00%(1/20)，常规治疗组不良反应发生率为0，两组不良反应发生率差异无统计学意义(χ2=1.631，P=0.202)。

3 讨 论

随着幽门螺杆菌根除率增加、饮食结构的改变，我国GERD发病率呈逐年上升趋势，且随着年龄的增长，GERD发病率增加，发病高峰年龄为40～60岁[10]。我国GERD发病率约为3.1%[10]，大约超过30%的GERD患者表现为rGERD[11]，患者生活质量受到严重影响。精神心理因素、食管上皮细胞间隙、内脏高敏感性、工作生活压力等与GERD的发生发展密切相关[12]。

本研究结果显示，超过60%的rGERD患者伴有不同程度的焦虑和抑郁状态，说明rGERD患者容易合并心理精神障碍。越来越多的研究显示，心理精神因素在rGERD的发病及诊治中起重要作用[2]。rGERD患者由于长期受到疾病困扰，常规抑酸剂及促动力药物治疗效果差，久之容易产生焦虑、抑郁情绪，而精神心理因素进一步加重其反流症状，精神心理因素与胃肠道症状相互影响，从而形成恶性循环。因此，临床上要重视rGERD患者的心理干预，重视精神心理因素在rGERD诊治中的重要性，以及对患者的心理干预。

舒肝解郁胶囊是一种中成药，具有抗焦虑、抗抑郁作用，并且具有以下优势[13]：(1)起效快，一般在1周左右起效，最快2 d起效；(2)改善轻、中度抑郁患者的胸痛和反酸症状疗效确切，对焦虑患者的胸痛、烧心症状也有一定疗效；(3)患者依从性好，大部分患者能接受此药。

对于rGERD患者而言，PPI仍是治疗基础，而抗焦虑、抑郁治疗是改善rGERD症状的关键。单一PPI药物治疗rGERD的效果欠佳，联合用药可能会取得较好效果。本研究根据《2014年中国胃食管反流病专家共识意见》[4]，使用双倍剂量的雷贝拉唑，分两次分别在早餐前和晚餐前服用，以此观察双倍剂量PPI对rGERD患者的疗效。结果显示，在伴心理精神障碍rGERD患者中，常规治疗组的RDQ评分治疗前后差异并无统计学意义(P>0.05)，但在不伴心理精神障碍患者中，常规治疗组的RDQ评分均低于治疗前(P<0.05)，说明双倍剂量的雷贝拉唑仍然可以改善部分不伴心理精神障碍rGERD患者的反流症状。在常规治疗的基础上加用舒肝解郁胶囊后，对于不伴心理精神障碍的患者，联合治疗组RDQ评分较治疗前降低(P<0.05)，但与常规治疗组差异并无统计学意义(P>0.05)；而对于有心理精神障碍的患者，联合治疗组RDQ评分低于治疗前及常规治疗组，且总有效率更高(均P<0.05)。这提示无论是否伴有心理精神障碍，常规治疗联合舒肝解郁胶囊均能改善rGERD患者的反流症状，且对于伴心理精神障碍的患者其疗效优于常规治疗。此外，在伴心理精神障碍的患者中，联合治疗组的SAS、SDS评分均低于常规治疗组，SF-36评分高于常规治疗组(P<0.05)，但常规治疗组以上评分治疗前后差异并无统计学意义(P>0.05)。这提示联合用药能明显缓解rGERD患者的焦虑、抑郁，提高患者生活质量。所有患者在治疗过程中均未出现严重不良反应，仅少数患者出现轻微不良反应，不良反应发生率低，两组的不良反应发生了差异无统计学意义(P>0.05)，这表明联合使用舒肝解郁胶囊并不增加不良反应的发生。

然而，伴心理精神障碍的rGERD患者接受联合治疗后，仍有近25%的患者治疗无效，说明这部分患者可能存在更严重的精神心理问题，单纯应用舒肝解郁胶囊联合PPI治疗也未能取得理想效果。不伴有心理精神障碍的rGERD患者中，联合治疗组与常规治疗组治疗后的RDQ评分、SF-36评分及总有效率差异均无统计学意义(均P>0.05)，说明预防性使用抗焦虑、抑郁药物并不能更好地改善无心理精神障碍rGERD患者的症状和生活质量。因此，在临床工作中，对于rGERD患者首先需要进行精神心理因素分析，并且了解患者心理精神障碍的严重程度，然后再进行针对性用药，这样不仅可以节约成本，而且可以显著提高疗效。

综上所述，与常规PPI治疗相比，联合舒肝解郁胶囊治疗对伴有焦虑、抑郁的rGERD患者近期疗效更显著，能有效改善患者精神心理障碍，提高患者生活质量。但对于不伴有焦虑、抑郁的rGERD患者，预防性使用抗焦虑、抑郁药物并不能提高总体疗效对于后者，建议可换用受CYP2C19基因多态性影响较小的第二代PPI[14]，如本研究中的雷贝拉唑，并加大剂量，可能会部分获益。