痹症1号联合醋氯芬酸片治疗湿热蕴结型急性痛风性关节炎疗效研究*

边卓琼，张 薇，姜 敏△，梁 文，王益东

1.西安市第五医院风湿科(西安 710082)；2.西安市第五医院制剂科(西安 710082)；3.西安交通大学第二附属医院妇产科(西安 710004)

急性痛风性关节炎(Acute gouty arthritis，AGA)是最常见的多种异质性疾病之一[1]，主要的发病机制为嘌呤代谢紊乱导致导致血尿酸排泄下降，尿酸酸沉积在关节滑膜或软组织，继发炎性反应，临床以发病关节红肿热痛、活动障碍等为主要特征[2-3]。随着人们饮食结构的改变，本病呈现城市化、低龄化的趋势，在我国已经达1%～3%，成为继糖尿病发病的第二大代谢性疾病[4]。目前认为长期的饮食控制和药物治疗能够很好的控制急性痛风性关节炎发病率。研究发现[5]，中医药不仅能够改善患者的临床症状，而且在降低炎性指标(C反应蛋白、血沉)方面与西医疗程相当，且副作用及不良反应小。痛风急性发作期，大部分当属中医学之 “湿热痹” 或 “热痹”，即临床 AGA 患者湿热蕴结症型占到了约 60%[6]，因此笔者基于循经论治理论 “症似风而本非风”、“乃浊毒瘀滞使然”的认识理念，给予我院院内制剂痹症1号治疗湿热蕴结型急性痛风性关节炎获得较为满意的临床疗效，为中西医结合治疗痛风提供新思路。

资料与方法

1 一般资料 选取2015年6月至2017年6月入选标准的120例湿热蕴结型痛风性关节炎患者，根据SAS软件产生的随机数字随机分为治疗组和对照组各60例，治疗组男性54例，女性6例，年龄从20岁到80岁，平均年龄38.58岁，平均病程3年，对照组男性57例，女性3例，年龄从30岁到60岁，平均年龄40.35岁，平均病程3.16年，两组患者一般资料比较差异无统计学意义。

西医诊断标准：参照 《2015 年美国风湿病学会/ 欧洲抗风湿联盟痛风分类标准》[7]。

中医诊断标准：中医诊断及分型标准参照国家中医药管理局 1994 年颁布的中医药行业标准 《中医病症诊断疗效标准》[8]制定，诊断为痛风之湿热蕴结症：下肢小关节卒然红肿热痛、拒按，触之局部灼热，得凉则舒，可伴发热口渴及心烦不安，小便黄，舌红、苔黄腻，脉滑数。

纳入标准：①符合中西医诊断标准；②年龄≥20岁且≤60岁；③自愿签署知情同意书；④近1月内未使用任何治疗痛风的药物，6个月内未使用激素类药物；⑤经本院伦理委员会审批；⑥患者知情同意。

排除标准：①不符合纳入标准；②妊娠或哺乳期妇女；③伴有严重心脑肝肾及血液、内分泌等系统严重疾病；④精神障碍患者；⑤伴有活动性胃肠疾病及本研究前30年内有消化道溃疡者；⑥病情危重，难以对本次研究安全性及有效性做出确切评价者；⑦正在参加或者近1个月曾参加过其他药物临床试验者。

剔除标准：①晕针、中药过敏等加重不良反应或在治疗过程中依从性较差或者难以遵医嘱服药，不能坚持治疗，无法判断疗效标准或治疗过程中主动退出者；②治疗过程中症状未见明显缓解且加重者。

2 治疗方法 两组均给予适当调整生活方式、饮食结构，控制总热量，低嘌呤饮食，禁止饮酒、进食动物内脏，避免大量进食豆类食物，每日饮水量在2000 ml以上。治疗组给予醋氯芬酸片联合痹症1号；对照组给予醋氯芬酸片。

2.1 对照组：醋氯芬酸片(0.1×20，美洛芬，西安海欣制药有限公司)用法：2次/d，0.1g/次，1周为1个疗程。

2.2 治疗组：痹症1号加减， 威灵仙150 g，忍冬藤200 g，防风、防己、苍术、牛膝、连翘、桑枝、红花、豨莶草、鸡血藤、秦艽、黄芪、地龙各100 g。用法：10 ml口服，2次/d，1周为1疗程。

3 观察指标

3.1 安全性指标：生命体征：体温、呼吸、脉搏、血压、血尿粪三大常规及肝功[天门冬氨酸氨基转移酶(AST)、丙氨酸氨基转移酶(ALT)]和肾功[(尿素氮(BUN)、肌酐(CRE)]。

3.2 疗效性指标：根据Outcome measures in rheumatology clinical trials(OMERACT)推荐观察关节肿胀程度、关节压痛[9]。关节肿胀疼痛采用4分制：无肿胀=0分，可触及肿胀=1分，肉眼可见肿胀=2分，肿胀超出关节范围=3分；关节压痛采用4分制评分：无压痛=0分，有压痛=1分，有压痛且畏缩=2分，有压痛且逃避3分。

3.3 血清尿酸(UA)、红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)、白介素1β(Leukocytosis-1 beta，IL-1β)、肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factoralpha，TNF-α)水平监测：治疗前后均空腹采集患者肘静脉血5 ml，离心后分离血清，置于-60℃冰箱待验。UA采用高效液相色谱法检测，ESR采用魏氏法检测采用ELISA法检测及免疫荧光分析仪检测CRP水平，患者治疗前和治疗后时血清IL-1β、TNF-α水平(试剂盒由上海常斤生物科技有限公司提供，操作严格按照试剂盒说明书进行)。

4 疗效标准

4.1 尿酸标准：①显效：治疗后UA≤360 μmol/L或治疗后UA下降率≥30%；②有效：308 μmol/L<治疗后UA≤440 μmol/L，15%≤治疗后UA下降率<30%；③无效：治疗后UA>440 μmol/L或治疗后UA下降率<15%。UA下降率=[(治疗前值-治疗后值)/治疗前值]×100%。

4.2 疗效标准：参照国家中医药管理局制定的《中医病症诊断疗效标准》[10]制定：①治愈：患者经治疗后临床症状消失，实验室检查指标恢复正常；②好转：患者关节疼痛消减缓解，实验室检查指标改善；③无效：各方面未见明显变化。

结 果

1 两组治疗前后关节肿胀、关节压痛评分比较 两组治疗后关节肿胀、关节压痛评分均较同组治疗前降低(P<0.05)；且治疗组治疗后关节肿胀低于对照组(P<0.05)，关节压痛评分两组治疗后无明显统计学意义(P>0.05)。见表1。

2 两组治疗前后IL-1β、TNF-α比较 治疗后，两组IL-1β、TNF-α评分均较同组治疗前显著降低(P<0.05)；且治疗组治疗后IL-1β、TNF-α均低于对照组(P<0.05)。见表2。

3 两组治疗前后UA、ESR、CRP比较 治疗后，两组UA、ESR、CRP评分均较同组治疗前降低(P<0.05)；且治疗组治疗后UA、ESR、CRP均低于对照组(P<0.05)。见表3。

表1 两组治疗前后关节肿胀、关节压痛比较 (分)

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05

表2 两组治疗前后IL-1β、TNF-α比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05

表3 两组治疗前后UA、ESR、CRP比较

注：与治疗前比较，*P<0.05；与对照组比较，△P<0.05

4 两组临床疗效比较 治疗后，治疗组总有效率为91.67%(55/60)，对照组为80.0%(48/60)。两组总有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表4。

表4 两组临床疗效比较[例(%)]

5 两组尿酸疗效比较 治疗后，治疗组总有效率为85.0%(51/60)，对照组为71.6%(43/60)。两组总有效率比较，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

表5 两组临床疗效比较[例(%)]

6 安全性评价 两组患者治疗前后四大生命生命体征，血、尿、粪常规，肝、肾功能等指标未出现明显异常。

讨 论

近年来随着人们生活方式和饮食习惯的改变，尿酸盐沉积引起的痛风性关节炎患者逐年增多，且年龄越来越年轻，急性期西医通常运用秋水仙碱、非甾类抗炎药及糖皮质激素等抗炎药快速缓解疼痛以对症治疗但药物毒副作用大而且对机体有严格的禁忌症，而中药治疗本病疗效肯定，并具备多途径、多层次、多靶点的治疗特点[11]，因此，深化研究急性痛风性关节炎病机并从中医中药发掘疗效确切、副作用少的传统治疗方案具有较高的医学价值和社会意义。

本病隶属祖国医学“历节”、“白虎历节”范畴。朱丹溪认为“痛风乃浊毒瘀滞使然”，笔者在长期临床实践中总结出饮食是导致痛风发作的重要环节；痰湿、热毒是重要的病理因素，因此基于祛风清热、活血通络、益气养血、通痹止痛为主要治则选用我院痹症1号方。痹症1号为我院全国名老中医王素芝主任与多名老前辈创立的痹症验方，其传承应用至今已有 30余年，理论基础丰厚，能快速缓解症状，同时减少急性发作次数，提高患者生活质量，且不良反应少。痹症1号共有13味药材组成，其中防风主要活性成分色原酮，具有解热、镇痛、抗炎、抑菌、抗肿瘤等功效[12]；防己祛风湿、止痹痛、利水消肿，现代药理研究其主要成分双苄基异喹啉类生物碱通过抑制 PLA2，从而抑制花生四烯酸(AA) 代谢的环氧化酶和脂氧化酶2条途径，阻止单核细胞和中性白细胞中 PG 和白三烯的产生抗炎作用[13]；苍术燥湿健脾，祛风散寒，主要成分倍半萜类有保肝、抗菌、抗病毒和中枢抑制等作用[14]；牛膝利水通淋、滑利下行，药理学研究发现[15]，川牛膝具有明显的抗炎镇痛、促进血尿酸排泄作用；威灵仙祛风湿，通十二经络之气血，现代研究证实[16]，威灵仙通过降低血尿酸、血沉和C反应蛋白水平在急性痛风性关节炎治疗中取得较好的疗效；忍冬藤解毒清热通络，其引经作用可助药力直达病所，增强药物疗效；连翘清热利湿，活血通经，利尿通淋，所含黄嘌呤氧化酶抑制剂别嘌呤醇是目前研究发现的唯一一种抑制尿酸盐生成的化学药物[17]；桑枝所含多羟基生物碱类强极性有效成分，具有降血糖、抗病毒、抗肿瘤、抗衰老与免疫调节等药理作用[18]；红花活血通经、祛瘀止痛，所含主要成分黄酮醇抗炎镇痛、抗肿瘤、抗氧化等作用；豨莶草祛风湿、利筋骨、清热解毒，主要药理成分二萜类和倍半萜类可能通过调低免疫球蛋白G、降低循环免疫复合物、增强T细胞的增殖功能、促进白介素 (Interleukin，IL)-2活性、抑制IL-1活性、降低IL-1β和IL-6水平、抑制一氧化氮和肿瘤转化因子α释放等机制，调整机体免疫功能，抑制局部组织炎症介质，减轻关节局部炎症反应，从而达到治疗类风湿关节炎的作用；风湿类患者普遍存在高凝状态，并与炎性因子及活动性相关，且急性痛风性关节炎患者存在血小板升高，活血化瘀药物鸡血藤能够显降低急性痛风性关节炎患者血小板参数；秦艽“风药中之润剂，散药中之补剂”；黄芪不仅能够调节固有免疫系统，也能够调节特异性免疫系统达到免疫调节、抗肿瘤、抗病毒等作用。地龙具有通络、平喘、清热、和利尿的作用，地龙提取液能够减少患者的渗出，明显缩短炎症的周期同时较好地调节免疫功能。纵观全方祛风清热、活血通络、益气养血、通痹止痛，提高机体免应答效果。

醋氯芬酸片为非甾体抗炎药，具有抗炎、镇痛作用。其作用机理主要是通过抑制环加氧酶活性，从而使前列腺素合成减少，减少炎症反应。IL-1β、TNF-α等促炎因子是前炎症网链中的一级细胞因子，在急性痛风性关节的发病中起到关键作用[19-20]。本研究发现，治疗后血清IL-1β、TNF-α均较治疗前下降，与临床疗效呈负相关性，由此可以推断出该治疗方案具有不同程度的抗炎、解热镇痛作用；还能够改善局部微循环及降低尿酸、血沉等作用。治疗组在关节肿胀、临床疗效方面优于对照组，可能的机理在于通过醋氯芬酸片配合痹症1号方加强机体免疫力、改善局部微循环、减少瘀滞有关。

综上所述，醋氯芬酸片配合痹症1号方治疗湿热蕴结型急性痛风性关节炎疗效肯定，安全性高，有利于促进关节肿痛的缓解，主要的机制在于降低血清UA、ESR含量，调控IL-1β、TNF-α细胞因子水平、抑制炎性反应、提高痛阈相关，该治疗方案突出了中医中药于西药有机结合治疗的优势与特色，同时研究中的炎性介质表达作用机制也为笔者团队在以后的临床、实验研究中提供新思路、新方法，更好的为急性痛风性关节炎的诊治提供中医循症医学依据。