萘替芬酮康唑乳膏治疗皮肤真菌病安全性与有效性的meta分析

付洁 吴斌

(上海交通大学医学院附属仁济医院南院药剂科，上海 201112)

皮肤真菌病主要由病原体真菌引发，是临床常见多发性感染，可感染皮肤以及黏膜、毛发、指甲等皮肤附属物等[1]，临床上常见的有手足癣、体股癣和花斑糠疹等疾病类型。其中足癣是最常见的浅表真菌感染，从区域流行病学调查数据来看，全球自然人群发病率在10%以上，如欧洲平均发病率约14%[2]。在皮肤浅表真菌感染中，足癣占1/3以上[3,4]。皮肤真菌病病情反复，极易复发，易损伤皮肤健康，对患者身体健康和日常生活学习均造成明显的影响。目前，临床上主要通过外涂膏剂的方法来治疗真菌性皮肤病，常用的外用抗真菌药物主要分为咪唑类抗真菌药物，包括克霉唑、益康唑、咪康唑、酮康唑、联苯苄唑、异康唑、舍他康唑、奥昔康 唑及卢立康唑等；丙烯胺类抗真菌药物，包括萘替芬、特比萘芬 和布替萘芬等[2,5]。治疗疗程一般为2～4周。

萘替芬酮康唑乳膏为复方制剂，其组份为每10 g盐酸萘替芬乳膏含盐酸萘替芬100 mg和酮康唑25 mg。其有效成分可以抑制真菌细胞膜麦角固醇的合成，使膜结构破坏从而抑制真菌细胞的生长。该药已广泛用于治疗真菌性皮肤病，如手足癣、体股癣、头癣、皮肤念珠菌病等。目前国内有关萘替芬酮康唑乳膏治疗皮肤真菌病的临床研究较多，大多数的研究结果表明萘替芬酮康唑乳膏效果优于咪唑类和丙烯胺类抗真菌药物。但缺少循证医学证据证实萘替芬酮康唑治疗皮肤真菌病的疗效。

本研究采用meta分析方法，对国内公开发表的萘替芬酮康唑治疗皮肤真菌病的文献进行了系统评价，定量评价萘替芬酮康唑治疗皮肤真菌病的效果，为临床决策提供依据。

1 资料和方法

1.1 研究对象

确诊为皮肤真菌病并使用萘替芬酮康唑治疗的患者。

纳入标准 ①研究对象: 年龄≥14岁；②临床确诊为皮肤真菌病；③干预措施: 萘替芬酮康唑；④研究设计: 随机对照试验。

排除标准 ①年龄<14岁；②对照措施：中药或中成药；③干预措施：同时应用两种或两种以上的干预措施。

1.2 文献来源

计算机检索The Cochrane Library、Medline、Embase、CBM(中国生物医学文献数据库)、CNKI(中国知网)、维普和万方数据库搜集萘替芬酮康唑乳膏治疗皮肤真菌病的相关研究，检索时限为建库至 2018年7月19日。检索采取主题词和自由词相结合的方式进行，按照 PICOS 原则制定检索式，并根据具体数据库适当调整检索策略。

1.3 资料筛选与资料提取

由2位研究者独立进行文献筛选和资料提取，如遇分歧则由第三名研究员或其他专家评定，信息不全的资料尽量与作者联系予以补充。使用自制的资料提取表提取所需文献资料，提取内容主要包括第一作者姓名、发表年份、纳入研究的基本信息、干预措施的具体细节、治疗时间、结局指标等。

1.4 文献质量评价

纳入研究的方法学质量评价采用Cochrane风险偏倚评估工具[6]制定的质量评分量表进行评价。本研究的文献质量评价工作由 2 名研究者分别独立进行，若有争议由第三名研究者或其他专家评价。

1.5 统计学分析

使用RevMan5.3软件进行统计分析，临床疗效选择RR(ratio rate)值合并统计量。以χ2和I2衡量各试验结果间是否存在异质性，若各研究结果之间无显著异质性，则采用固定效应模型计算合并后的综合效应，否则进行亚组分析或采用随机效应模型合并分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果

共检索出214篇相关文献，去除重复文献后126篇，阅读标题及摘要后初筛出可能符合的文献47篇，经阅读全文，最总纳入43篇文献，共纳入5413名患者(见图1)。

2.2 纳入研究的一般情况和质量评价

纳入的所有文献均为随机对照实验，各研究均比较了患者年龄、性别等基线情况，均具有可比性，纳入文献的基本信息见表1。符合条件的43篇文章中，有16篇研究报告了随机对照的方法，所有试验均未报道分配隐藏方案和样本含量的计算，4篇文章是随机双盲对照研究，在结果数据的完整性与选择性报道研究结果方面偏倚风险较低。其他偏倚，43篇均不清楚。由此可知纳入文献的质量都不是很高，且具有一定风险(见图2)。

表1 纳入研究的详细信息

(续表)

1：萘替芬酮康唑乳膏；2：硝酸咪康唑乳膏；3：联苯苄唑乳膏；4：酮康唑乳膏；5：丙烯胺类抗真菌药物；6：其他

a：治疗2周评价临床疗效；b：治疗2周以上评价临床疗效；c：不良反应发生率；d：复发率

2.3 疗效分析

临床有效率：在所有的43篇文献中均报道了萘替芬酮康唑乳膏对于皮肤真菌病患者的治疗有效率，其有效率= (治愈例数+显效例数) /总数×100%。一共有7篇文献报道了复发率，随访时间2～4周不等。

图1 文献筛选流程图

萘替芬酮康唑乳膏与硝酸咪康唑乳膏疗效比较 共7篇文献评价了萘替芬酮康唑乳膏与硝酸咪康唑乳膏治疗2周的疗效，meta分析显示: 各研究间有中度异质性(χ2= 7.97，P= 0.24，I2=25%)，可采用固定效应模型，共16篇文献评价了萘替芬酮康唑乳膏与硝酸咪康唑乳膏治疗2周以上的疗效meta分析显示:各研究间异质性(χ2=18.88，P=0.22，I2=21%)较低，故采用固定效应模型，总结果显示，萘替芬酮康唑乳膏有效率显著高于硝酸咪康唑乳膏[RR=1.32，95% CI (1.26，1.38) ]，差异有统计学意义(P<0.05)。见图3。

萘替芬酮康唑乳膏与联苯苄唑乳膏疗效比较共有8篇文献比较了萘替芬酮康唑乳膏与联苯苄唑乳膏治疗皮肤真菌病的疗效，meta分析显示: 各研究间有较高异质性(χ2= 89.88，P<0.00001，I2=92%)，以治疗时间区分进行亚组分析，发现2亚组即治疗2周(χ2= 18.09，P=0.0004，I2=83%)和治疗2周以上(χ2=76.29，P<0.00001，I2=96%)异质性依旧很高，进行敏感性分析发现有2篇文献对各亚组结果影响较大，即梁军2011和柴宝2009。分析文章发现柴宝2009进行疗效评估的时间为停药2周后，同组其他文章疗效评价时间为停药时，这可能是异质性来源之一，剔除这篇文章后采用随机效应模型，meta分析结果显示见图4，治疗2周亚组内的的研究异质性高，而治疗大于2周亚组内具有同质性。治疗时间为2周组RR为1.17，95% CI (0.95，1.44)，差异没有统计学意义；治疗大于2周组纳入的3篇文章治疗时间均为4周，RR为1.31，95% CI (1.12，1.54)， Z=3.42(P<0.05)，差异具有统计学意义。治疗时间为4周时，萘替芬酮康唑乳膏的疗效优于联苯苄唑乳膏。

图2纳入文献的偏倚风险评估图图3萘替芬酮康唑乳膏vs硝酸咪康唑乳膏的meta分析

Fig.2Risk of bias graph of included studiesFig.3Forest plot of naftifine hydrochloride and ketoconazole cream vs miconazole nitrate cream

萘替芬酮康唑乳膏与酮康唑乳膏疗效比较 一共 5 篇文献报道萘替芬酮康唑乳膏与酮康唑乳膏疗效比较的值，纳入评价患者501人，meta分析结果如图5。总体异质性检验结果为P<0.1，I2=65%，研究间异质性较高，采用固定效应模型进行meta分析，以治疗时间分亚组后，治疗大于2周亚组异质性检验结果为P=0.11>0.1，I2=50%; 治疗2周组只纳入1篇文献。总体RR值为1.25[95% CI (1.14，1.36)]，P<0.05差异有统计学意义，meta分析结果表示，治疗皮肤真菌病的效果上萘替芬酮康唑乳膏的疗效优于酮康唑组。

2.4 复发率

共有7篇文献报道随访期间疾病复发率，纳入评价患者692名。meta分析结果显示如图6。总体异质性检验结果为P>0.1，I2=0%，研究间异质性低，选择固定效应模型进行meta分析。RR=0.29 [95% CI (0.18，0.46)]，结果表示，萘替芬酮康唑乳膏在治疗皮肤真菌病,与对照组相比复发率更低。

2.5 不良反应率

纳入的文献中均未报道严重不良反应，有29篇文献报道萘替芬酮康唑乳膏与对照组出现轻中度不良反应发生率(见图7)。不良反应率的meta分析显示萘替芬酮康唑乳膏治疗真菌皮肤病不良反应发生率更低。

3 讨 论

3.1 纳入的文献特点

本研究是探讨奈替康酮康唑乳膏对比其他抗真菌药物治疗皮肤真菌病的疗效和安全性，共纳入43个研究(n=5413)，均为随机对照研究，全部为中文文献。从文献质量上大多属于低质量文献，所有研究均未提及分配隐藏，大多数实验的随机的方法没有详细说明，少数文献对失访原因没有说明，纳入的文献中有29篇文献显示萘替芬酮康唑乳膏最常见的不良反应为红斑、灼热、刺痛、瘙痒、水肿等，不良反应总发生率为2.96%，均未轻度不良反应，能耐受，不需要特殊处理。但纳入文献在方法学的质量缺陷在一定程度上会影响结果的真实性和可靠性，难以体现萘替芬酮康唑乳膏在治疗皮肤真菌病的净效应。

图4萘替芬酮康唑乳膏vs联苯苄唑乳膏的meta分析图5萘替芬酮康唑乳膏vs酮康唑乳膏的meta分析图6萘替芬酮康唑乳膏vs对照组复发率的meta分析图7萘替芬酮康唑乳膏vs对照组不良反应率的meta分析

Fig.4Forest plot of naftifine hydrochloride and ketoconazole cream vs bifonazole creamFig.5Forest plot of naftifine hydrochloride and ketoconazole cream vs ketoconazole creamFig.6Forest plot of relapse rates of naftifine hydrochloride and ketoconazole cream vs control groupFig.7Forest plot of adverse reaction rates of naftifine hydrochloride and ketoconazole cream vs control group

3.2 萘替芬酮康唑治疗皮肤真菌病meta分析结果的意义

本研究通过meta分析研究以疗效、复发率、不良反应发生率作为结局指标，以治疗时间为基础分亚组评价萘替芬酮康唑治疗真菌皮肤病的疗效，为临床使用提供一定的参考依据。meta分析结果显示：①疗效评价：萘替芬酮康唑乳膏单独使用治疗皮肤真菌病临床疗效优于硝酸咪康唑软膏、联苯苄唑乳膏治疗4周组及酮康唑组，差异有统计学意义。②复发率比较：以现有的文献做出的结果显示萘替芬酮康唑乳膏治疗复发率低于对照组药物，特别是硝酸咪康唑乳膏；③不良反应发生率：萘替芬酮康唑乳膏治疗皮肤真菌病的不良反应发生率低于对照组药物。萘替芬酮康唑与联苯苄唑乳膏治疗2周比较结果异质性较大不宜定量分析结果，可能与试验实施等因素有关，还需要更多的大样本临床研究来评估两者的结果；萘替芬酮康唑乳膏与其他药物的对比研究，如特比萘芬乳膏、萘替芬软膏、卢立康唑乳膏、10%冰醋酸液、珊瑚癣净溶液、硫磺软膏、环吡酮胺乳膏、克霉唑药水等，由于研究较少不进行定量分析，这些研究的结果萘替芬酮康唑乳膏的疗效均不亚于对照组。本次系统评价结果显示，在皮肤真菌病中使用萘替芬酮康唑乳膏是有效的，复发率低，不良反应少，可以在临床上推广。

meta分析本身属于观察性研究[50]，它不但不能控制原文献中存在的偏倚，如果资料处理不当还会引入新的偏倚。本研究未纳入英文文献，总样本量较小，对疗效评价有轻微差别。因此，本评价结果仅可作为参考，笔者建议为进一步评价萘替芬酮康唑的治疗效果，应进一步开展设计严谨、大样本量的临床随机对照试验，获得更加准确的数据。