氟吡酰草胺衍生物的合成与生物活性研究

杨子辉 田 昊

（山东金华海生物开发有限公司，山东济南251400）

0 前言

类胡萝卜素生物合成抑制剂又称白化除草剂（bleaching herbicide）［1］，此类除草剂引起的变化主要表现为植物出现白化叶片，导致植物死亡［2］。导致植物死亡的主要原因有两个：一是植物体内类胡萝卜素的生物合成被抑制；二是植物体内叶绿素的生物合成被抑制。阻断类胡萝卜素生物合成的主要两种酶为八氢番茄红素去饱和酶（PDS）和ζ-胡萝卜素去饱和酶（ZDS）。

氟吡酰草胺是含苯氧基的吡啶酰胺类化合物，是目前应用于小麦田的新品种，属于类胡萝卜素生物合成抑制剂［3］。巴斯夫和拜耳公司在20世纪90年代已经有较多专利报道了该类抑制剂的相关衍生物，该类化合物的研发仍具有广泛价值［4］。在参考氟吡酰草胺结构的基础上，设计合成了2种氟吡酰草胺衍生物，并进行了盆栽法除草活性测试。

1 试验部分

1.1 试验原料

3-三氟甲基苯酚，质量分数95%，上海泰坦科技有限公司；4-氯吡啶-2-甲酸，质量分数95%，上海泰坦科技有限公司；其他溶剂和试剂均为市售。

1.2 试验仪器

ZF-2型三用紫外仪，上海安亭电子仪器厂；RE-52C型旋转蒸发仪、SHB-Ⅲ型循环水式多用真空泵，郑州长城科工贸有限公司；RY-1G型熔点仪，天津天光光学仪器有限公司；核磁共振仪，BRUKER，400 MHz，CDCl3溶剂，TMS内标；Agilent 1100 Series型高效液相色谱-质谱联用系统，EI，美国Agilent公司；薄层层析硅胶板，烟台江友硅胶开发有限公司。

1.3 试验制备

［N-苯基-3-（3-三氟甲基苯基）苯氧基］吡啶-2-甲酰胺（化合物2）和［N-4-甲基苯基-3-（3-三氟甲基苯基）苯氧基］吡啶-2-甲酰胺（化合物3）的合成路线见图1和图2。

图1 目标化合物2的合成路线

图2 目标化合物3的合成路线

1.3.1 ［3-（3-三氟甲基苯基）苯氧基］吡啶-2-甲酸（中间体1）的制备

将3-三氟甲基苯酚10.55 g（0.06 mol）、无水碳酸钠6.35 g（0.06 mol）、4-氯吡啶 -2-甲酸7.90 g（0.55 mol）、氯化亚铜0.25 g加入 250 mL圆底烧瓶中，并加入100 mL N，N-二甲基甲酰胺溶剂，磁力搅拌，反应温度控制在140℃，回流8 h，反应完毕，将反应混合液冷却至常温，并加入60 mL去离子水，在磁力搅拌下，加入浓盐酸，不停搅拌，调节pH至3左右，此时有白色固体析出，放入冰箱冷藏1 h，取出，过滤出固体，将固体干燥，得最终白色固体3-（3-三氟甲基苯基）苯氧基）吡啶-2-甲酸12.00 g，收率为84.5%。

1.3.2 ［N-苯基-3-（3-三氟甲基苯基）苯氧基］吡啶-2-甲酰胺（化合物2）的制备

4-（3-三氟甲基）苯氧基-2-吡啶甲酸141 mg（0.5 mmol）溶于 5 mL四氢呋喃（THF）中，滴加0.5 mL二氯亚砜，室温搅拌2.0 h，脱溶除去大部分溶剂和二氯亚砜，用20 mL THF溶解，依次滴加苯胺42 mg（0.5 mmol）、三乙胺 61 mg（0.6 mmol），室温反应过夜，反应完毕，脱溶，以25 mL二氯甲烷溶解，饱和食盐水洗涤3次，硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，粗品柱层析得浅灰色固体125 mg，熔点为133～135℃，收率 70%。核磁共振氢谱（1H NMR）（300 MHz，CDCl3）δ：10.01（s，1H），8.51（d，J＝5.5 Hz，1H），7.91～7.68（m，3H），7.67～7.53（m，2H），7.33（s，4H），7.15（t，J＝7.3 Hz，1H），7.05（d，J＝3.1 Hz，1H）。

1.3.3 ［N-4-甲基苯基-3-（3-三氟甲基苯基）苯氧基］吡啶-2-甲酰胺（化合物3）的制备

4-（3-三氟甲基）苯氧基-2-吡啶甲酸141 mg（0.5 mmol）溶于5 mL THF中，滴加0.5 mL二氯亚砜，室温搅拌2.0 h，25℃减压除去大部分溶剂和二氯亚砜（脱溶的目的是防止二氯亚砜和溶剂干扰下一步反应），剩余物即为4-（3-三氟甲基）苯氧基-2-吡啶甲酰氯，未经处理直接投入下一步反应。

用20mL THF溶解，依次滴加4-甲基苯胺54 mg（0.5 mmol）、三乙胺 61 mg（0.6 mmol），室温反应过夜，反应完毕，脱溶，用25 mL二氯甲烷溶解，用饱和食盐水洗涤3次，硫酸钠干燥，抽滤，脱溶，粗品柱层析得浅灰色固体141 mg，熔点为138～140℃，收率76%。核磁共振氢谱（1H NMR）［300 MHz，二甲基亚砜（DMSO）］δ：10.59（s，1H），8.66（d，J＝5.5 Hz，1H），7.77～7.72（m，4H），7.63～7.54（m，2H），7.14～7.30（m，2H），2.25（s，3H）。

2 除草活性测定

醴肠、反枝苋、牛筋草、酸模种子经催芽露白后播入塑料花盆中（直径10 cm，深12 cm，装入壤土），每盆播种5粒，播种后覆土0.5 cm。播种后的花盆从底部浸湿，在实验室内培养至禾本科杂草3～4叶期、阔叶杂草4～6叶期，喷施待测化合物的乳液。用质量分数为1%～3%的丙酮溶解目标化合物乳液，后加入吐温-80溶清。喷雾后将花盆搬回实验室，室温培养，根据需要浇水。试验设3次重复，以喷施含等量二氯甲烷和吐温-80的乳液作为对照。施药后第21 d取地上部分称量鲜重，按式1计算鲜重抑制率。

通过氟吡草酰胺衍生物化合物2和化合物3的除草活性普筛，剂量为150 g a.i/hm2时，对茎叶喷雾和土壤处理，普筛结果见表1。

表1 目标化合物2和化合物3对双子叶杂草的除草活性

3 结果与讨论

3.1 合成

中间体1的制备在采用DMF为溶剂、碳酸钠为碱、氯化亚酮为催化剂的条件下合成，后处理经硫酸酸化，合成操作简便。

在第一步醚化反应探索过程中，先以氯化锌为催化剂，反应产生较多副产物，后进行改进，以氯化铜为催化剂，醚化反应情况较好，以较高收率获得中间体1。

目标化合物同属于酰胺类化合物，采用酰氯和胺的合成方法，合成简便。对缚酸剂种类对目标化合物2合成收率的影响进行了研究。表1为缚酸剂种类对反应收率的影响。

表1 缚酸剂种类对反应收率的影响

由表2可知，在以三乙胺为缚酸剂的条件下，目标化合物2的合成收率最高。

3.2 活性

目标化合物同为氟吡酰草胺的衍生物，在结构上吡啶基的羧基位置与氟吡酰草胺不同。在生物活性方面测试了3种双子叶杂草和1种单子叶杂草，活性测试结果表明：目标化合物在茎叶处理后，对几种双子叶杂草醴肠、反枝苋、酸模有较好的抑制率，如化合物2对酸模的茎叶处理抑制率达53.45%，化合物3对单子叶杂草牛劲草的茎叶处理抑制率达72.70%，该类化合物对单子叶杂草活性略优于双子叶杂草。该类化合物的可作为除草剂的候选先导化合物，有一定结构优化的价值。