脑小血管病与慢性肾脏病相关性的研究进展

马芮?黄敏莹?赵弘轶?黄勇华

【摘要】慢性肾脏病是心脑血管等疾病的危险因素。由于肾脏和大脑的小血管具有相似的解剖学和功能特征，因此慢性肾脏病与脑小血管病的关系已成为神经科学和肾脏科学的共同研究热点，大量研究表明两者具有密切关系。该文就近年来国内外有关脑小血管病与慢性肾脏病的相关研究作一综述。

【关键词】脑小血管病;慢性肾脏病

近年来，随着人口的老龄化，脑小血管病（CSVD）的发病率逐渐上升。同时，随着神经影像学技术的普及和广泛应用，大量的CSVD被发现，其已越来越受神经科学研究者的重视。CSVD是指大脑小动脉、穿支动脉、毛细血管及小静脉等小血管病变所引起的一系列病理、临床及影像学表现的综合征[1]。是缺血性和出血性脑卒中、认知和情感障碍及痴呆的常见原因。影像学上主要表现为近期皮质下小梗死、腔隙、脑白质高信号、扩大的血管周围间隙、脑微出血和脑萎缩[2]。CSVD导致的认知情感障碍及痴呆等一系列临床症状给患者家庭及社会带来了巨大负担。因此探讨CSVD的发病机制、控制CSVD的危险因素、预防CSVD的发生至关重要。

慢性肾脏病是指各种原因引起的不少于3个月的肾脏结构和功能障碍，伴有或不伴有估算的肾小球滤过率（eGFR）下降，或者eGFR< 60 ml/（min·1.73 m2）不少于3个月[3]。慢性肾脏病进展为终末期肾病（ESRD）的发病率逐年升高，ESRD最主要的死因是心血管事件[4]。最近的研究表明慢性肾脏病不仅是心血管疾病的危险因素，而且是脑血管疾病的危险因素[5]。由于近髓肾单位的肾小球入球小动脉与脑小血管具有共同的解剖学和功能特征，因此CSVD和慢性肾脏病似乎有较强的相关性，越来越多的研究表明两者密切相关[6]。

一、CSVD与慢性肾脏病相关性的机制

目前已有几种假设可解释脑小血管疾病和肾脏疾病之间的联系。首先，肾脏与大脑具有独特的血管损伤易感性，两者微血管的血管调节在解剖学和功能上是相似的。近髓肾单位的肾小球入球小动脉与大脑穿支动脉均为由大的高压动脉直接产生的小而短的血管。小动脉暴露于高压下，并且它们必须保持强血管张力以便在短距离内提供一个较大的压力梯度。Ito等[6]将这类血管称为“应变血管”。当并发高血压病与糖尿病时，这类血管会受严重损害。因此蛋白尿不仅能反映肾脏血管的损害，也可能是脑小血管损害的早期征兆。其次，肾损害的特征是肾小球内皮功能障碍。各种标记物可引起内皮功能障碍，包括一氧化氮。L-精氨酸代谢的紊乱或内源性一氧化氮合酶抑制剂的增加诱导一氧化氮缺乏，从而导致肾功能障碍，并且可能影响微循环和血脑屏障功能[7]。另外，炎症过程可导致肾和脑血管损害，并且还能在内皮功能障碍中起作用。此外，随着肾脏疾病恶化，尿毒症毒素、水钠潴留以及钙磷的异常代谢也会导致脑血管损害[5]。

二、CSVD各亚型与慢性肾脏病的关系

1.无症状脑梗死（SBI）与慢性肾脏病

SBI是指有影像学证据但无临床症状的脑梗死。在大多数情况下，SBI表现为腔隙性梗死，这是由脑部穿支动脉闭塞引起的小的深部脑梗死，因此SBI被归类为小血管疾病。许多研究表明SBI与慢性肾脏病存在相关性。Nakatani等（2003年）报道了123例血液透析患者SBI患病率较对照组升高（P < 0.001）。Seliger等（2005年）探讨了SBI与血清肌酐和胱抑素C之间的关联，发现与血清肌酐相比，胱抑素C与SBI的相关性更强（OR = 1.20，95%CI = 1.09 ～ 1.32）。Wada等（2008年）在一项涉及625名日本社区老年人的横断面研究中发现，经多变量调整后，慢性肾脏病与腔隙性脑梗死独立相关（OR = 1.86，95%CI = 1.28 ～ 2.72）。排除患有2期高血压病或糖尿病的受试者，慢性肾脏病仍然是CSVD的独立危险因素。Kobayashi等（2009年）对375例受试者（335例慢性肾脏病患者、40例原发性高血压病患者）进行了横断面研究，结果显示eGFR分期越严重，SBI的患病率越高。随后他们对142例患有慢性肾脏病（3 ～ 5期）的患者進行了随访2年的前瞻性队列研究，发现SBI患者的eGFR下降幅度大于无SBI的患者（P = 0.005），因此SBI是慢性肾脏病患者肾脏疾病进展的一个重要独立预后因素（HR = 2.16，95%CI = 1.01 ～ 4.64），SBI患者应被视为肾功能下降的高危人群。Otani等（2010年）的研究显示，在一般老年人群中调整了包括24 h动态血压在内的心血管危险因素后，CCr< 60 ml/（min·1.73 m2）和腔隙性脑梗死仍存在相关性（OR = 1.62，P = 0.047）。Uzu等（2010年）在一项招募了608例2型糖尿病患者的随访研究中发现，有SBI的患者发展成ESRD或死亡风险明显高于无SBI患者（HR

= 2.44，95%CI = 1.36 ～ 4.38），SBI可以预测2型糖尿病患者的肾脏疾病进展。Chou等（2011年）调查了慢性肾脏病患者不同阶段的SBI患病率，发现eGFR处于30.0 ～ 44.9 ml/（min·1.73 m2）

患者的SBI患病率显著增加（OR = 9.34，P < 0.001）。一项荟萃分析显示，低eGFR水平与CSVD

风险显著相关（OR = 2.20），在CSVD的亚型中，低eGFR水平与SBI相关性最强（OR = 2.71）[8]。

最近一项研究纳入了2594例接受脑MRI检查受试者的研究显示，与无SBI受试者相比，SBI受试者的肾功能障碍发生率较高，经多因素Logistic回归分析显示肾功能障碍与SBI显著相关[9]。

2. 脑白质病变（WML）与慢性肾脏病

WML是一种大脑的结构性改变，以中枢神经细胞的髓鞘损害为主要特征。头颅MRI T2加权和液体衰减反转恢复序列（FLAIR）表现为高信号，T1加权像表现为等或低信号[2]。Martinez-Vea等（2006年）的研究显示，与对照组相比，慢性肾脏病患者WML发病率更高（P = 0.008），经多因素调整后，血管性肾病是WML的独立危险因素（OR = 15.6，95%CI = 1.27 ～ 191.54）。Kim等（2007年）报道了无脑血管疾病证据的腹膜透析患者的脑白质疏松症患病率显著高于对照组（P < 0.001）。Khatri等（2007年）在一项以社区为基础的前瞻性队列研究中发现，中重度慢性肾脏病[eGFR为15 ～ 60 ml/（min·1.73 m2）]与白质高信号体积增加相关，提示肾脏疾病可能是CSVD的潜在危险因素。Wada（2008年）的研究显示eGFR水平较低者往往有更严重的WML，蛋白尿患者的WML平均等级大于无蛋白尿者，统计学分析证明，与传统心血管危险因素无关，慢性肾脏病与中度WML（Fazekas等级为2和3级）存在相关性（OR = 1.50，95%CI = 1.01 ～ 2.25）。Ikram等（2008年）对484名60岁及以上老年人的研究显示，在调整心血管危险因素后，eGFR水平较低者具有较小的深部白质体积、较多的WML。Drew等（2013年）的研究表明，血液透析患者与更严重的WML独立相关（P < 0.001）。一项基于2526名普通人的研究表明，肾功能恶化与较大的白质病变体积相关（P < 0.05），而且在所有肾脏标志物中，蛋白尿和肌酐的比率与CSVD存在强关联[10]。

3.扩大的血管周围间隙（EPVS）与慢性肾脏病

血管周围间隙是指脑穿支动脉及穿支静脉周围的脑外液体空间的延伸，EPVS是CSVD的标志[2]。目前关于EPVS与慢性肾脏病之间的研究较少，且研究结果存在不一致性。Xiao等[11]对413例首发急性腔隙性脑梗死患者的研究显示，对潜在混杂因素进行调整后，蛋白尿和降低的eGFR与基底节区和半卵圆中心区EPVS的严重程度均相关。一项基于733例无脑卒中和痴呆病史的高血压病患者的研究显示，微量蛋白尿水平与基底节区的EPVS相关，而与半卵圆中心区的EPVS无明显相关性[12]。国内的一项1078例急性腔隙性梗死患者慢性肾脏病与EPVS关系的研究

显示，2期[eGFR为60.0 ～ 89.9 ml/（min·1.73 m2）]、3a期[eGFR为45.5 ～ 59.9 ml/（min·1.73 m2）]及3b期[eGFR为30.0 ～ 44.9 ml/（min·1.73 m2）]的慢性肾脏病是基底节区中重度EPVS的独立危险因素（P < 0.05），而与半卵圆中心区的EPVS無明显相关性[13]。

4.脑微出血与慢性肾脏病

脑微出血在头颅MRI上表现为T2加权梯度回波序列上的小范围（直径< 10 mm） 的圆形或椭圆形信号丢失[2]。Yokoyama等（2005年）对57例无脑卒中病史的血液透析患者的研究显示，与健康对照组相比，血液透析患者的脑微出血发生率明显增高（P = 0.026）。Cho等（2009年）的研究显示，152例急性缺血性脑卒中患者中有45例脑微出血患者，脑微出血患者的平均eGFR水平较低，调整年龄、性别等因素后，低eGFR水平与脑微出血密切相关（OR = 3.85，95%CI = 1.52 ～ 9.76）。Shima等（2010年）的研究显示，脑微出血的患病率与慢性肾脏病分期之间存在显著相关性，脑微出血的患病率随着慢性肾脏病分期的进展而增加（P < 0.01）。Ovbiagele等（2010年）对236例缺血性脑卒中或短暂性脑缺血发作的患者的研究显示，蛋白尿与脑微出血的发病率（OR = 2.33，95%CI = 1.10 ～ 4.95）及病灶数量（OR = 2.23，95%CI = 1.10 ～ 4.53）密切相关。随后他们（2013年）于197例原发性脑出血患者的研究中发现，慢性肾脏病与脑微出血的存在（OR = 2.70，95%CI = 1.10 ～ 6.59）及病灶数量（OR = 2.04，95%CI = 1.27 ～ 3.27）密切相关。Umemura等（2012年）的一项基于高血压病患者的研究显示，在调整潜在的混杂因素后，微量蛋白尿与高血压病患者深部及幕下脑微出血的患病率显著相关（OR = 3.16，95%CI = 1.34 ～ 7.44）。Song等（2014年）对1669例急性缺血性脑卒中患者的调查显示，慢性肾脏病与深部及幕下脑微出血独立相关（OR = 2.63，95%CI = 1.67 ～ 4.13）。一项纳入了2518例受试者的研究显示，经多因素Logistic回归分析后，中重度肾功能障碍[eGFR < 60 ml/（min·1.73 m2）]与脑微出血显著相关（P = 0.008）[14]。国内的研究也支持低eGFR水平与白蛋白尿是脑微出血的危险因素[15]。

5.脑萎缩、认知功能障碍和慢性肾脏病

脑萎缩是许多疾病的神经影像学表现。近年来脑萎缩也被认为是CSVD的表现[2]。Drew等（2013年）在一项横断面研究中报道，血液透析患者具有较严重的脑萎缩。一项对66例糖尿病患者的纵向研究表明，在调整潜在混杂因素后，低eGFR水平和蛋白尿与海马萎缩显著相关[16]。Chang等[17]报道，与健康对照组相比，慢性肾脏病患者的脑灰质和海马体积更小、皮质厚度降低，且简易精神状态检查和前向数字跨度测试得分显著降低。Tsuruya等[18]表明，与非慢性肾脏病患者相比，慢性肾脏病患者脑萎缩的进展更快，认知功能障碍更常见。

三、CSVD的MRI总负荷评分与慢性肾脏病的关系

最近研究者们关注于以下不同CSVD成像标志物（腔隙、脑室周围或深部的WMH，基底节区的EPVS和深部的脑微出血）的组合与慢性肾脏病的关系。Xiao等[11]对首次急性腔隙性梗死患者的研究显示，调整潜在混杂因素后，蛋白尿及低eGFR水平与CSVD的MRI总负荷评分密切相关（OR = 2.13，95%CI = 1.10 ～ 4.14;OR = 5.59，95%CI = 2.58 ～ 12.08）。另一项有关首次急性腔隙性脑梗死患者的研究显示，调整潜在混杂因素后，胱抑素C水平升高、蛋白尿及低eGFR水平与CSVD的MRI总负荷评分相关（P < 0.05） [19]。一项基于无卒中病史高血压病患者的研究显示，蛋白尿和肌酐的比率与CSVD标志物的组合相关（OR = 1.23，95%CI = 1.07 ～ 1.41），但基于肌酐的eGFR与CSVD标志物的组合无关[20]。

四、小 结

综上所述，慢性肾脏病是无症状脑梗死、白质病变、扩大的血管周围间隙、脑微出血、脑萎缩和认知功能障碍的危险因素，且与CSVD的MRI总负荷评分相关，因此CSVD与慢性肾脏病关系密切。深入了解脑与肾的相互作用对于最小化慢性肾脏病患者的脑血管疾病与认知障碍的负担是重要的。早期对CSVD患者的肾功能进行干预，可能会延缓CSVD患者的疾病进展，减轻患者及其家庭的负担。神经病学家和肾脏病学家之间密切联系可以改善慢性肾脏病患者中CSVD的管理。

参 考 文 献

[1] Pantoni L. Cerebral small vessel disease： from pathogenesis and clinical characteristics to therapeutic challenges. Lancet Neurol， 2010，9（7）：689-701.

[2] Wardlaw JM， Smith EE， Biessels GJ， Cordonnier C， Fazekas F， Frayne R， Lindley RI， OBrien JT， Barkhof F， Benavente OR， Black SE， Brayne C， Breteler M， Chabriat H， Decarli C， de Leeuw FE， Doubal F， Duering M， Fox NC， Greenberg S， Hachinski V， Kilimann I， Mok V， Oostenbrugge Rv， Pantoni L， Speck O， Stephan BC， Teipel S， Viswanathan A， Werring D， Chen C， Smith C， van Buchem M， Norrving B， Gorelick PB， Dichgans M. Neuroimaging standards for research into small vessel disease and its contribution to ageing and neurodegeneration. Lancet Neurol， 2013，12（8）：822-838.

[3] 王曉菁，陈海平. 慢性肾脏病定义及分期系统修订的进展——2012-KDIGO慢性肾脏病临床管理实践指南解读. 中华老年多器官疾病杂志，2014，13（5）：396-400.

[4] 冯世栋，田秀娟，王妍，王汉民. 维生素D对终末期肾病患者心血管保护研究进展. 新医学，2018，49（12）：863-867.

[5] Toyoda K， Ninomiya T. Stroke and cerebrovascular diseases in patients with chronic kidney disease. Lancet Neurol， 2014，13（8）：823-833.

[6] Ito S， Nagasawa T， Abe M， Mori T. Strain vessel hypothesis： a viewpoint for linkage of albuminuria and cerebro-cardiovascular risk. Hypertens Res， 2009，32（2）：115-121.

[7] Reddy YS， Kiranmayi VS， Bitla AR， Krishna GS， Rao PV， Sivakumar V. Nitric oxide status in patients with chronic kidney disease. Indian J Nephrol， 2015，25（5）：287-291.

[8] Liu Y， Lv P， Jin H， Cui W， Niu C， Zhao M， Fan C， Teng Y， Pan B， Peng Q， Luo J， Zheng L， Huang Y. Association between low estimated glomerular filtration rate and risk of cerebral small-vessel diseases： a meta-analysis. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2016，25（3）：710-716.

[9] Kim SH， Shin DW， Yun JM， Lee JE， Lim JS， Cho BL， Kwon HM， Park JH. Kidney dysfunction and silent brain infarction in generally healthy adults. J Neurol Sci， 2017，379：89-93.

[10] Akoudad S， Sedaghat S， Hofman A， Koudstaal PJ， van der Lugt A， Ikram MA， Vernooij MW. Kidney function and cerebral small vessel disease in the general population. Int J Stroke， 2015，10（4）：603-608.

[11] Xiao L， Lan W， Sun W， Dai Q， Xiong Y， Li L， Zhou Y， Zheng P， Fan W， Ma N， Guo Z， Chen X， Xie X， Xu L， Zhu W， Xu G， Liu X. Chronic kidney disease in patients with lacunar stroke： association with enlarged perivascular spaces and total magnetic resonance imaging burden of cerebral small vessel disease. Stroke， 2015，46（8）：2081-2086.

[12] Riba-Llena I， Nafría C， Mundet X， López-Rueda A， Fernández-Corti?as I， Jarca CI， Jiménez-Balado J， Domingo M， Tovar JL， Orfila F， Pujadas F， ?lvarez-Sabín J， Maisterra O， Montaner J， Delgado P. Assessment of enlarged perivascular spaces and their relation to target organ damage and mild cognitive impairment in patients with hypertension. Eur J Neurol， 2016，23（6）：1044-1050.

[13] 孔佑琪，李悦，胡文立. 慢性肾脏病与扩大的血管周围间隙相关性研究. 中华老年心脑血管病杂志，2017，19（11）：1187-1191.

[14] Kim SH， Shin DW， Yun JM， Lee JE， Lim JS， Cho BL， Kwon HM， Park JH. Kidney dysfunction and cerebral microbleeds in neurologically healthy adults. PLoS One， 2017，12（2）：e0172210.

[15] 李永琴，陈飞，王国强，张微微，黄勇华. 缺血性脑卒中患者脑微出血与蛋白尿关系分析. 中华老年心脑血管病杂志，2016，18（8）：837-840.

[16] Kawamura T， Umemura T， Umegaki H， Imamine R， Kawano N， Mase H， Mizoguchi A， Minatoguchi M， Kusama M， Kouchi Y， Watarai A， Kanai A， Nakashima E， Hotta N. Factors associated with changes in brain atrophy during a three-year observation in elderly diabetic patients： effect of renal impairment on hippocampal atrophy. Dement Geriatr Cogn Dis Extra， 2016，6（1）：55-67.

[17] Chang CY， Lin CC， Tsai CF， Yang WC， Wang SJ， Lin FH， Fuh JL. Cognitive impairment and hippocampal atrophy in chronic kidney disease. Acta Neurol Scand， 2017，136（5）：477-485.

[18] Tsuruya K， Yoshida H. Brain atrophy and cognitive impairment in chronic kidney disease. Contrib Nephrol， 2018，196：27-36.

[19] Yang S， Cai J， Lu R， Wu J， Zhang M， Zhou X. Association between serum cystatin c level and total magnetic resonance imaging burden of cerebral small vessel disease in patients with acute lacunar stroke. J Stroke Cerebrovasc Dis， 2017，26（1）：186-191.

[20] Vilar-Bergua A， Riba-Llena I， Ramos N， Mundet X， Espinel E， López-Rueda A， Ostos E， Seron D， Montaner J， Delgado P. Microalbuminuria and the combination of mri markers of cerebral small vessel disease. Cerebrovasc Dis， 2016，42（1-2）：66-72.

（收稿日期：2019-06-06）

（本文編辑：洪悦民）