药物性肝损伤的研究进展

于春萍　李若飞　兰丁璇

【摘  要】药物导致的肝损伤逐年增加，药物性肝损伤导致肝衰竭也时有发生，但发病机制尚不完全明确。本文綜述常见的导致肝损伤的药物并探讨其致病机制，以期预防和减少药物性肝损伤。

【关键词】肝损伤;药物;致病机制

【中图分类号】R575      【文献标识码】A      【文章编号】1004-7484（2020）09-0234-01

药物性肝损伤（DILI）是指药物本身或者药物的代谢产物通过多种机制导致的肝脏损伤，以乏力、消化道症状、尿黄、发热、皮疹为主要表现^[1]，并伴随谷氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）肝酶谱的升高。常见的导致肝损伤的药物有以对乙酰氨基酚为代表的解热镇痛药、以氯丙嗪为主的抗精神病药、以异烟肼为主的抗结核药、以伏立康唑为主的抗生素类药物、以何首乌为主的传统中药及以阿糖胞苷为主的抗肿瘤药。

这些药物导致肝损伤的发病机制复杂，可通过代谢激活、线粒体损伤、免疫损伤、遗传损伤、溶酶体损伤、胆道损伤等多种途径造成肝脏损伤。本文综述了常见的导致肝损伤的药物及其致病机制，以为药物性肝损伤的预防及治疗提供参考。

1.药物性肝损伤的主要致病机制

1.1代谢激活

肝脏是药物代谢的主要场所，进入肝脏的药物代谢需经过两个过程：I相反应（以CYP450酶为主的氧化、还原、水解过程）;II相反应（结合反应）。在I相反应会形成大量的亲电子基和自由基等肝毒性物质，II相反应则通过谷胱甘肽等物质对I相反应中形成的肝毒性物质进行清除。当机体的清除能力小于肝毒性物质的产生能力时，二者的平衡被打破，导致肝毒性物质在体内的大量蓄积。亲电性物质可以与大分子物质结合损伤肝脏;自由基可通过脂质、蛋白质、氨基酸、核酸过氧化，造成肝脏损伤。

1.2线粒体损伤

线粒体是三羧酸循环和能量产生的主要场所，在维持机体正常的生理生命活动中扮演重要的角色，肝脏内线粒体损伤则会严重影响肝脏的生理功能。造成线粒体损伤的主要原因是①氧化应激：药物在代谢的过程中产生大量的氧自由基，造成脂质过氧化，损伤线粒体。②呼吸链被抑制：呼吸链被抑制主要表现为电子传递受阻，导致氧的沉积与ATP产生不足，难以供应身体的需求，损伤肝脏。③线粒体渗透性转变模孔开放，可诱导肝脏细胞凋亡。④钙紊乱。⑤自由基造成线粒体DNA损伤。

1.3免疫损伤

药物及其代谢产物可作为机体外来抗原或半抗原，激活Kupffer细胞导致一系列的炎症反应，表现为IL-1β、IL-6、TNF-α等炎症因子在肝脏组织中的表达水平升高^[2]。

1.4遗传易感性

药物在体内可造成基因之间的关联，多重基因多态性同时出现，造成肝脏正常的生理功能紊乱。

1.5溶酶体损伤

一些药物可以限制三酰甘油的转运，导致三酰甘油在肝脏中的蓄积，进而形成空泡脂质体，长期的药物损伤导致三酰甘油在体内的蓄积增多，严重时即可形成非酒精性脂肪肝。两性阳离子化合物有两个主要的活性部分，其一是亲脂性部分，其二为氨基部分，氨基部分从细胞液进入溶酶体导致溶酶体膜发生质子化，积累的正电离子与溶酶体形成不能被降解的复合物造成溶酶体损伤。

1.6胆道损伤

药物在代谢的过程中会产生较多的自由基导致脂质、蛋白质氨基酸和核酸等物质过氧化。蛋白质在胆汁的流动过程中起到转运的作用，蛋白质损伤导致胆汁的转运受阻，大量的胆汁蓄积与肝脏则导致肝脏损伤。

2.常见的导致肝损伤的药物

2.1解热镇痛药

以对乙酰氨基酚为代表的解热镇痛药常呈剂量依赖性对肝脏造成损伤，所以常用于动物的急慢性肝损伤造模。当对乙酰氨基酚（AP）过量应用时，体内代谢产生的NAPQI不能被完全清除，NAPQI可与生物大分子共价结合，使一些具有巯基的蛋白质被氧化和芳基化，从而使它们的生理功能下降或改变。AP在代谢过程中同样会在酶的催化作用下产生自由基，发生钙失衡产生肝毒性。当AP与酒精合用是，肝毒性会增加。

2.2抗精神病药

精神类疾病多需要长期服药，有些患者甚至需要终身用药，调查显示有28.23%的患者在服用抗精神病药物后会出现血清中肝酶谱水平升高，且大部分出现于服药后1周到两个月，说明抗精神病类药物存在急性肝损伤，其中以氯丙嗪为代表的经典的抗精神病药物的毒性高于其他药物。

2.3抗结核药物

许多抗结核药物可以造成肝脏损伤如异烟肼、利福平、吡嗪酰胺等。异烟肼导致的肝损伤仅限于某些对于异烟肼的代谢较快的人，因为他们的乙酰化速度快，在肝脏中酶的催化下形成羟胺造成肝脏损伤;利福平可以减少肝脏胆红素的排泄;吡嗪酰胺的肝毒性与自由基产生造成脂质过氧化有关。

2.3传统中药

造成肝损伤的中药众多，其分类复杂，其中何首乌的肝脏毒性表现最强（占总药的39.08%），中草药对肝脏的损伤作用不仅限于药物中存在的固有成分对肝脏损伤，其受到种植环境，地理位置，气候因素，环境污染等多方面的影响。

减少药物的肝损伤应该作为新药研发的重要考虑因素，在药物研发前期应对其进行急慢性肝脏毒性实验，以避免或减轻药物性肝损伤。本文综述了常见的导致肝损伤的药物及其致病机制，以为药物性肝损伤的预防及治疗提供参考。

参考文献

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