银屑胶囊联合阿维A胶囊治疗寻常型银屑病有效性与安全性的Meta分析

吴清 袁丽宜 习元堂 郝永 刘源 查旭山

摘 要 目的：系統评价银屑胶囊联合阿维A胶囊治疗寻常型银屑病的疗效和安全性，为临床用药提供循证参考。方法：计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普、万方数据库等，收集银屑胶囊联合阿维A胶囊（试验组）对比阿维A胶囊（对照组）治疗寻常型银屑病的随机对照试验（RCT）。筛选文献、提取数据并采用Cochrane系统评价员手册 5.1.0提供的偏倚风险评估工具对纳入研究的质量进行评价，然后采用Rev Man 5.3软件进行Meta分析，采用TSA 0.9软件进行试验序贯分析。结果：共纳入7项RCT，共计660例患者。Meta分析结果显示，试验组患者总有效率[RR=1.15，95%CI（1.04，1.28），P=0.007]、IL-4水平[SMD=0.85，95%CI（0.02，1.68），P=0.04]、IL-10水平[SMD=0.56，95%CI（0.28，0.83），P<0.000 1]均显著高于对照组；银屑病面积与严重性指数评分[MD=-2.34，95%CI（-2.77，-1.91），P<0.000 01]、眼干发生率[RR=0.32，95%CI（0.23，0.45），P<0.001]、皮肤干燥发生率[RR=0.47，95%CI（0.32，0.71），P<0.001]、毛囊炎发生率[RR=0.42，95%CI（0.30，0.59），P<0.001]、转氨酶升高发生率[RR=0.18，95%CI（0.05，0.61），P=0.005]、高脂血症发生率[RR=0.48，95%CI（0.35，0.65），P<0.001]均显著低于对照组；两组患者鼻出血发生率比较差异无统计学意义[RR=0.46，95%CI（0.16，0.37），P=0.16]。序贯分析结果显示，银屑胶囊联合阿维A胶囊治疗寻常型银屑病提高总有效率的证据确切。结论：银屑胶囊联合阿维A胶囊治疗寻常型银屑病的疗效和安全性均较好。

关键词 银屑胶囊；阿维A胶囊；寻常型银屑病；疗效；安全性；Meta分析；序贯分析

Meta-analysis of Efficacy and Safety of Yinxie Capsules Combined with Acitretin Capsules in the Treatment of Psoriasis Vulgaris

WU Qing1，YUAN Liyi2，XI Yuantang1，HAO Yong1，LIU Yuan2，ZHA Xushan3（1. First School of Clinical Medicine， Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China； 2. Second School of Clinical Medicine， Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China； 3. Dept. of Dermatology， the First Affiliated Hospital of Guangzhou University of TCM， Guangzhou 510405， China）

ABSTRACT OBJECTIVE： To evaluate the efficacy and safety of Yinxie capsules combined with Acitretin capsules in the treatment of psoriasis vulgaris in order to provide reference for clinical drug use. METHODS： Retrieved from PubMed， Embase， Cochrane Library， CBM， CNKI， VIP， Wanfang database， randomized controlled trials （RCTs） about Yinxie capsules combined with Acitretin capsules （trial group） vs. Acitretin capsules （control group） in the treatment of psoriasis vulgaris were collected. After literature screening， data extraction and quality evaluation with Cochrane 5.1.0 bias risk evaluation tool， Meta-analysis was performed by using Rev Man 5.3 software， and trial sequence analysis （TSA） was conducted with TSA 0.9 software. RESULTS： A total of 7 RCTs with 660 patients were included. Results of Meta-analysis showed that the total response rate [RR=1.15，95%CI（1.04， 1.28）， P=0.007]， the levels of IL-4 [SMD=0.85，95%CI（0.02， 1.68），P=0.04] and IL-10 [SMD=0.56，95%CI（0.28， 0.83）， P<0.000 1] in trial group were significantly higher than control group. The psoriasis area and severity index score [MD=-2.34，95%CI（-2.77， -1.91），P<0.000 01]， incidence of dry eye [RR=0.32，95%CI（0.23， 0.45），P<0.001]， dry skin [RR=0.47，95%CI（0.32， 0.71），P<0.001]， folliculitis [RR=0.42，95%CI（0.30， 0.59），P<0.001]， the elevation of ALT [RR=0.18，95%CI（0.05， 0.61），P=0.005] and hyperlipidemia [RR=0.48，95%CI（0.35， 0.65），P<0.001] in trial group were significantly lower than control group. There was no statistical significance in nose bleeding between 2 groups [RR=0.46，95%CI（0.16， 0.37），P=0.16]. TSA showed that the evidence of enhancing total response rate by Yinxie capsules combined with Acitretin capsules in the treatment of psoriasis vulgaris was reliable. CONCLUSIONS： Yinxie capsules combined with Acitretin capsules show good efficacy and safety for psoriasis vulgaris.

KEYWORDS Yinxie capsules； Acitretin capsules； Psoriasis vulgaris； Efficacy； Safety； Meta-analysis； Trial sequential analysis

银屑病（Psoriasis）是一种慢性炎症性皮肤病，好发于头面部和躯干四肢，临床表现为皮损部位红色斑片、斑块、银白色鳞屑且刮去表层鳞屑可见半透明薄膜和点状出血，同时可伴有瘙痒、灼痛[1]。银屑病具有病程长、难治愈、易复发等特点，对患者及其家属的身心健康和日常生活造成很大影响，且其发病率呈现逐年增长趋势，近年来我国银屑病的发病率已达到0.47%[1]。目前该病尚缺乏较好的治疗措施，临床主要以生物制剂、维A酸类药物、免疫抑制剂、维甲酸等药物治疗为主，但因患者个体差异等，以致疗效不稳定，停药后易复发，同时这些药物也因具有潜在的不良反应而限制了使用[2-4]，因此银屑病已成为皮肤病治疗领域的重点和难点[5]。近年来，中医药在治疗银屑病方面发挥了重要的作用，并且也取得了较好的疗效[6]。中医认为，寻常型银屑病病机多为营血亏损、生风生燥、经络痹阻、气血瘀滞、肌膚失养[7]。银屑胶囊是由土茯苓和菝葜两味中药组成的一种中成药，近年来被广泛应用于银屑病的治疗[8]。阿维A胶囊是治疗银屑病的常用药物[9]。多项研究表明，银屑胶囊联合阿维A胶囊治疗寻常型银屑病的疗效显著，且可降低不良反应发生率[10-16]。但这些研究的规模均较小，且结局指标不一，结论存在争议。为此，本研究采用Meta分析方法系统评价银屑胶囊联合阿维A胶囊治疗寻常型银屑病的疗效和安全性，旨在为临床用药提供循证参考。

1 资料与方法

本研究的设计、实施、统计分析和报告均按照系统评价和Meta分析的首选报告项目（PRISMA）声明[17]实施。

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 研究类型 国内外公开发表的随机对照试验（RCT）；无论是否采用盲法；语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究对象 确诊为寻常型银屑病，均符合《中国临床皮肤病学》中寻常型银屑病的相关诊断标准[18]：①皮损以丘疹、大小不等的红斑为主；②表面覆有较厚的干燥银白色鳞屑；③刮去鳞屑可见光亮薄膜，薄膜下有小出血点。中医诊断符合《中成药治疗寻常性银屑病专家共识》（2014版）中的血热证标准[19]——主症：①皮损处颜色鲜红；②原皮损可见肥厚浸润或浸渍；③新皮疹不断出现或皮疹迅速扩大。次症：①烦躁易怒；②扁桃体肿大、咽部充血；③舌质红或绛；④小便黄；⑤脉弦数或滑。主症全部符合即可确诊，可兼有次症。患者性别、年龄、病程不限。

1.1.3 干预措施 对照组患者给予阿维A胶囊；试验组患者在对照组治疗的基础上给予银屑胶囊。两组患者均未给予中药、针灸、按摩、手术或其他治疗措施。

1.1.4 结局指标 ①总有效率；②银屑病面积与严重性指数（PASI）评分；③白细胞介素4（IL-4）；④IL-10；⑤不良反应发生情况。疗效判定标准——治愈：皮损完全消失，色素沉着轻微，PASI评分下降≥80%；显效：皮损显著改善，PASI评分下降60%～<80%；好转：皮损有所缓解，PASI评分下降30%～<60%；无效：皮损无明显缓解，PASI评分下降<30%[11]。总有效率=（治愈例数+显效例数+好转例数）/总例数×100%。

1.1.5 排除标准 ①病例报告、综述、会议报告；②重复发表或数据重复的文献；③结局指标不全的文献；④动物实验。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、Embase、Cochrane图书馆、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普数据库、万方数据库等。英文检索词为“Yinxie capsules”“Acitretin capsule”“Psoriasis”“Psoriasis vulgaris”“Randomized controlled trial”“Controlled trial”“Clinical observation”；中文检索词为“银屑胶囊”“阿维A胶囊”“银屑病”“寻常型银屑病”“随机对照试验”“对照试验”“临床观察”。检索时间均为各数据库建库起至2018年6月。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价

由两位研究者独立按照纳入与排除标准筛选文献，并交叉核对，如遇分歧由第三位研究者协助裁定。提取资料包括第一作者、发表时间、患者例数、性别、年龄、干预措施、疗程、结局指标等。按Cochrane系统评价员手册5.1.0提供的偏倚风险评估工具对纳入研究进行质量评价，具体包括：随机序列的产生；是否实施分配隐藏；是否采用盲法（包括对研究者和参与者实施盲法、对研究结果的盲法评价）；结果数据是否完整；是否选择性报告研究结果；是否存在其他偏倚来源[20-21]。

1.4 统计学方法

采用Rev Man 5.2软件进行Meta分析。计数资料采用相对危险度（RR）及其95%置信区间（CI）表示；计量资料采用标准化均数差（SMD）或加权均数差（MD）及其95%CI表示。异质性检验采用χ2检验，检验水准α=0.05。若各研究间无统计学异质性（P>0.10，I 2<50%），则采用固定效应模型进行分析；反之，则采用随机效应模型进行分析[22-23]。当异质性较大时，结合不同疗程、不同研究权重占比进行亚组分析和敏感性分析[24]。采用倒漏斗图、Eggers检验、剪补法进行发表偏倚分析[25-26]。采用TSA 0.9软件进行试验序贯分析（TSA）[27]。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选结果与纳入研究基本信息

初检得到相关文献28篇，剔除重复发表文献后，阅读题目、摘要，进一步阅读全文，最终纳入7篇文献[10-16]，均为中文文献，共计660例患者，其中试验组328例、对照组332例。文献筛选流程见图1；纳入研究基本信息见表1。

2.2 纳入研究质量评价结果

7项研究[10-16]均为RCT，所有研究均采用随机数字表法，均未提及分配隐藏、盲法及盲法结果的评估、选择性报告结果和是否存在其他偏倚来源，详见图2、图3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 总有效率 7项研究[10-16]报道了总有效率，各研究间有统计学异质性（P=0.000 7，I 2=74%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图4。Meta分析结果显示，试验组患者总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[RR=1.15，95%CI（1.04，1.28），P=0.007]。

2.3.2 PASI评分 5项研究[10-14]报道了PASI评分，各研究间无统计学异质性（P=0.48，I 2=0），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图5。Meta分析结果显示，试验组患者PASI评分显著低于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.34，95%CI（-2.77，-1.91），P<0.000 01]。

2.3.3 IL-4水平 2项研究[12，14]报道了IL-4水平，各研究間有统计学异质性（P=0.004，I 2=88%），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图6。Meta分析结果显示，试验组患者IL-4水平显著高于对照组，差异有统计学意义[SMD=0.85，95%CI（0.02，1.68），P=0.04]。

2.3.4 IL-10水平 2项研究[12，14]报道了IL-10水平，各研究间无统计学异质性（P=0.31，I 2=2%），采用固定效应模型进行Meta分析，详见图7。Meta分析结果显示，试验组患者IL-10水平显著高于对照组，差异有统计学意义[SMD=0.56，95%CI（0.28，0.83），P<0.000 1]。

2.3.5 不良反应发生率 3项研究[11-12，16]报道了不良反应发生情况，主要表现为眼干、皮肤干燥、毛囊炎、鼻出血、转氨酶升高、高脂血症。有2项研究[11-12]报道了眼干发生率，Meta分析结果显示，试验组患者眼干发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.32，95%CI（0.23，0.45），P<0.001]。3项研究[11-12，16]报道了皮肤干燥发生率，Meta分析结果显示，试验组患者皮肤干燥发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.47，95%CI（0.32，0.71），P<0.001]。2项研究[11-12]报告了毛囊炎发生率，Meta分析结果显示，试验组患者毛囊炎发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.42，95%CI（0.30，0.59），P<0.001]。3项研究[11-12，16]报道了鼻出血发生率，Meta分析结果显示，两组患者鼻出血发生比较差异无统计学意义[RR=0.46，95%CI（0.16，0.37），P=0.16]。2项研究[11-12]报道了转氨酶升高发生率，Meta分析结果显示，试验组患者转氨酶升高发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.18，95%CI（0.05，0.61），P=0.005]。2项研究[11-12]报道了高脂血症发生率，Meta分析结果显示，试验组高脂血症发生率显著低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.48，95%CI（0.35，0.65），P<0.001]，详见表2。

2.4 敏感性分析

剔除最大或最小权重的研究，或改变合并模型进行敏感性分析。在剔除最大权重的刘素霞等[11]的研究后，Meta分析结果显示，RR=1.18，95%CI（1.10，1.26），P<0.001；在剔除最小权重的张江安等[15]的研究后，Meta分析结果显示，RR=1.13，95%CI（1.03，1.25），P<0.001；改变合并模型后，Meta分析结果显示，RR=1.16，95%CI（1.09，1.23），P<0.001。这表明分析结果相对稳定。

2.5 发表偏倚分析

以总有效率为指标进行发表偏倚分析，经Eggers检验显示，t=3.50，P=0.017，倒漏斗图对称性欠佳，提示纳入研究存在发表偏倚的可能性较大，故绘制剪补后附加轮廓线倒漏斗图，详见图8。由图8可知，倒漏斗图不对称，且其不对称性并非由研究间的异质性引起，缺失的数据分布在差异无统计学意义的区域，表明倒漏斗图不对称可能是由发表偏倚导致；采用补剪法后，结果未发生逆转，提示研究结果稳定可靠。

2.6 TSA分析

以总有效率为指标进行TSA分析，设定Ⅰ类错误概率为α=0.05，Ⅱ类错误概率为β=0.1，以样本量为期望信息值（RIS），根据Meta分析的结果设置RR减少率（-15%）和对照组阳性事件发生率，进行TSA分析，详见图9。由图9可见，在纳入第5项研究[14]时样本量已越过传统界值和TSA界值，虽然样本量未达到RIS（1 641例），但是仍可提前得到肯定的结论，提示银屑胶囊联合阿维A胶囊提高寻常型银屑病总有效率的证据可靠。

3 讨论

银屑病又名“牛皮癣”，在中医学中又被称为“白疕”，其基本病机为先天禀赋不足、六淫侵袭肌表、七情内伤、饮食无节制、气血运行失调、脏腑功能失调以及人体脏腑阴阳失衡等[28]。银屑胶囊是一种主要成分为土茯苓、菝葜的中成药，方中土茯苓具清热解毒、祛湿除痹之功效[8]，菝葜具祛风利湿、解毒散瘀的作用[9]。此外，还有研究发现，土茯苓具有免疫调节的作用[29]，菝葜具有抗菌消炎的功效[30]。有研究显示，土茯苓汤或土茯苓、菝葜治疗银屑病具有较好的临床疗效，且未见明显不良反应发生[31-32]。阿维A胶囊则可通过调节人体表皮细胞的分化以及增殖等途径来治疗银屑病，但不良反应较多，用药后可发生鼻出血、毛囊炎、眼干、皮肤干燥等不良反应，严重者甚至可能出现转氨酶升高、高脂血症等[33]。

本研究结果显示，试验组患者总有效率、IL-4水平、IL-10水平均显著高于对照组；PASI评分和眼干、皮肤干燥、毛囊炎、转氨酶升高、高脂血症等的发生率均显著低于对照组；两组患者鼻出血发生率比较差异无统计学意义。TSA分析结果显示，银屑胶囊联合阿维A胶囊治疗寻常型银屑病提高总有效率的证据确切。

综上所述，银屑胶囊联合阿维A胶囊治疗寻常型银屑病的疗效和安全性均较好。本研究的局限性为：纳入的样本量较小，且大部分研究均为单中心研究；纳入的研究均未提及分配隐藏或盲法；纳入研究的质量不高；仅纳入文献数据库中的文献，未有其他相关的灰色文献；所有患者均为中国人群，该结论是否适用于其他人群尚有待探讨。故本结论尚需更多高质量、大规模、多中心的RCT进一步证实。

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（收稿日期：2018-11-30 修回日期：2019-04-26）

（编辑：陈 宏）