茵栀黄口服液联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸及熊去氧胆酸治疗妊娠期肝内胆汁淤积症临床观察*

王亦丹，王雅萍，徐 康，丁振华 ，徐友娣△

（1.南京医科大学附属南京医院·南京市第一医院，江苏 南京 210000； 2.中国药科大学药学院·江苏省药物分子设计与成药性优化重点实验室，江苏 南京 210009）

妊娠期肝内胆汁淤积症（ICP）是妊娠中晚期的严重并发症，以皮肤瘙痒、黄疸为主要特征，合并不同程度的血清胆汁酸水平升高及肝功能异常[1]。该病可引起羊水胎粪污染，致使胎儿宫内窘迫，使早产、死产发生率升高，严重危害母婴健康；还可导致孕妇机体胆汁分泌排泄障碍，肝细胞出现病变或坏死，引发胆汁淤积性肝损伤[2]。目前主要治疗原则为缓解临床症状、改善肝功能、降低血胆汁酸水平、延长孕周，以改善妊娠结局等[3]。熊去氧胆酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸可有效缓解ICP患者临床症状，降低其血清学指标水平，改善母婴结局，但停药后存在“反跳现象”[4]。茵栀黄口服液为纯中药制剂，有疏肝理气、利湿退黄等功效，临床可用于治疗新生儿黄疸[5-6]。本研究中观察了茵栀黄口服液联合丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸治疗ICP的临床疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

纳入标准:符合ICP诊断标准[7]；发生瘙痒症状，伴或不伴黄疸；孕周为24～40周；本研究经医院医学伦理委员会批准，患者及其家属均签署知情同意书。

排除标准:其他疾病引发的皮肤瘙痒或黄疸；病毒性肝炎；精神障碍，不能配合本研究；对本研究拟用药物有禁忌证；入院前接受过其他治疗；严重心、脑、肾疾病，糖尿病。

病例选择与分组:选取医院2012年5月至2018年4月收治的ICP患者95例，按随机数字表法分为对照组（47例）和研究组（48例）。两组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。详见表1。

表1 两组患者一般资料比较（±s）

表1 两组患者一般资料比较（±s）

组别对照组（n=47）研究组（n=48）t值P值年龄（岁）29.15 ± 3.0229.48 ± 2.480.5830.562孕周（周）28.34 ± 1.1228.17 ± 1.370.6610.510孕次（次）1.74 ± 0.291.83 ± 0.311.4610.147产次（次）1.31 ± 0.381.29 ± 0.410.2460.806

1.2 方法

两组患者入院后均给予常规干预治疗，包括指导左侧卧位休息，视具体情况吸氧，制订营养膳食方案，补充维生素及能量，并予注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸（Hospira S.P.A.，进口药品注册证号 H20090408，规格为每瓶0.5 g）1.0 g静脉注射，每日1次，口服熊去氧胆酸胶囊（Losan Pharma GmbH，进口药品注册证号H20100502，规格为每粒 250 mg），每次 250 mg，每日3次，研究组患者加服茵栀黄口服液（北京华润高科天然药物有限公司，国药准字 Z11020607，批号为20150929，规格为每支10 mL），每次1支，每日3次。两组患者均治疗14 d。

1.3 观察指标及疗效判定标准

观察指标:分别于治疗前后清晨采集患者空腹静脉血各 5 mL，以离心半径 8 cm、2800 r／min离心 10 min，取上清液，置-60℃冰箱中保存。采用罗氏Modular全自动生化分析仪检测血清总胆汁酸（TBA）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、总胆红素（TBil）水平。比较两组患者治疗前及治疗7，14 d后临床瘙痒症状评分，无瘙痒计为1分，可缓解的轻微瘙痒计为2分，可缓解的持续瘙痒计为3分，无法缓解的持续瘙痒计为4分。

疗效判定标准[8]:临床症状基本消失，血清学指标下降不少于50%，为显效；临床症状明显好转，血清学指标下降30% ～49%，为有效；临床症状无变化，或有加重，血清学指标下降不超过29%或有上升，为无效。总有效=显效+有效。

安全性:观察两组患者治疗期间不良反应发生情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 25.0统计学软件分析。计数资料以率（%）表示，行 χ2检验；计量资料以表示，行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

结果见表2至表4。对照组出现腹泻1例，发生率为2.13%；研究组出现呕吐、腹泻各1例，发生率为4.17% 。两组患者不良反应发生率相当（χ2=0.323，P=0.570 ＞ 0.05）。

表2 两组患者临床疗效比较[例（%）]

表3 两组患者皮肤瘙痒症状评分比较（±s，分）

表3 两组患者皮肤瘙痒症状评分比较（±s，分）

注:与本组治疗前比较，*P＜0.05。表4同。

组别对照组（n=47）研究组（n=48）t值P值治疗前2.47 ±0.222.50 ±0.190.7120.478治疗7 d后1.77 ± 0.17*1.39 ± 0.19*10.2660.000治疗14 d后1.43 ± 0.12*0.88 ± 0.09*25.3070.000

表4 两组患者血清学指标比较（±s）

表4 两组患者血清学指标比较（±s）

组别TBA（μmol／L） ALT （U ／L） AST（U ／L） TBil（μmol／L）对照组（n=47）研究组（n=48）t值P值治疗前16.31 ±3.1116.49 ±2.940.2900.773治疗后12.76 ±2.12*7.73 ±1.17*14.3570.000治疗前140.36 ±38.08143.48 ±41.110.3840.702治疗后109.58 ±20.44*79.42 ± 18.39*7.5640.000治疗前148.68 ±36.22145.47 ±43.650.3900.698治疗后103.66 ± 36.24*76.63 ± 40.32*3.4340.001治疗前21.87 ± 3.2521.94 ± 4.360.0890.930治疗后17.43 ± 1.42*13.87 ± 1.37*12.4360.000

3 讨论

ICP作为妊娠中晚期的常见并发症，对孕妇及胎儿均可造成影响。由于孕妇机体胆汁中胆盐分泌过少，影响维生素K吸收，肝脏无法顺利合成凝血因子，凝血功能受到极大影响，增加了产后出血率，严重者甚至会发展为肝衰竭[9]。ICP的发病机制尚不明确，多项研究显示，孕期高水平的雌激素在ICP的发生、发展过程中起重要作用[10-11]。孕晚期雌激素水平是非孕期雌激素水平的300倍，ICP发病的主要原因是指肝脏对妊娠生理性增加的雌激素反应性过强，致使胆汁质酸转移过程受阻，造成胆汁淤积[12]。目前，国内多主张以丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸等为基础的联合治疗，同时根据病情严重程度选择防止瘙痒、护肝等对症治疗，但无法治愈，且停药后病情易反弹[13]。ICP属中医“妊娠黄疸”“妊娠身痒”等范畴，病机为气血阻塞导致胆汁淤积，进而产生肝脉郁滞，引发多种临床症状，主要治疗原则为疏肝利湿、祛风止痒、退黄利胆[14]。茵栀黄口服液的主要成分为栀子、黄芩、茵陈、金银花等提取物，临床用其治疗ICP已有多年历史。

本研究结果显示，研究组总有效率明显高于对照组，提示加服茵栀黄口服液可提高临床疗效。因茵栀黄口服液中的茵陈可清热利湿、利胆退黄，其有效成分为茵陈多肽，可激活吞噬细胞，减轻ICP对肝细胞的毒性损害，保护肝脏功能；栀子对胆囊的收缩作用明显，可促进血液中胆红素迅速排出；金银花清热解毒，可增强机体免疫力，抑制皮肤瘙痒等；黄芩可抑制肝微粒体脂质过氧化，减轻胆汁酸对肝细胞的损伤，加之丁二磺酸腺苷蛋氨酸、熊去氧胆酸可显著缓解皮肤瘙痒症状，诸药合用，发挥协同作用，从而提高疗效[15]。治疗后，两组患者瘙痒症状评分均明显下降，且研究组明显低于对照组（P＜0.05），提示加服茵栀黄口服液可进一步改善临床症状，这可能与茵栀黄口服液具有保肝、退黄、利胆、降酶等作用有关。ICP发病后，胆汁淤积致使胆管阻塞，肝细胞受损，ALT敏感性最高，其释放迅速增加，当细胞膜、线粒体膜等生物膜受损时，AST水平迅速升高，TBA和TBiL则在肝细胞受损时异常升高。两组患者治疗后上述血清学指标水平均明显下降，且研究组明显低于对照组（P＜0.05），分析原因为茵栀黄口服液中茵陈所含色原酮可抑制 β-防御素（β-BD）活性，降低葡萄糖醛酸分解率，增强肝脏的解毒效用；栀子可通过下调核因子 κB（NF- κB）／核因子 κB 抑制蛋白（IκB）信号通路活性，减少细胞因子的表达，明显缓解肝损害；金银花、黄芩均有显著的保肝、促进胆汁排出作用。两组患者不良反应发生率相当（P＞0.05），提示联合用药不增加不良反应，这可能与茵栀黄口服液对患者肠胃刺激较小有关[16]。

综上所述，茵栀黄口服液联合熊去氧胆酸、丁二磺酸腺苷蛋氨酸治疗ICP，可显著改善皮肤瘙痒症状，降低血清学指标水平。