非药物干预治疗轻度认知功能障碍病人的证据总结与评价(五)

非药物管理轻度认知功能障碍(mild cognitive impairment，MCI)病人的相关文献中，中医非药物干预逐渐增多，大部分研究显示其可在一定程度上改善MCI病人症状，延缓病情发展，提高病人生活质量，在MCI病人的治疗康复中占重要地位[1-2]。中医调摄又称中医调摄护理，是中医学非药物管理的重要组成部分，它是在我国中医学理论指导下，从病人的生理、心理、所处的自然环境和社会环境出发，综合评估病人存在的或潜在的健康问题，通过辨证施护、辨病施护为病人提供健康照顾[3]。中医非药物干预在我国人群中拥有较高的认可度和可推广性，尤其是老年人对中医非药物干预方案广为接受。中国护理事业发展规划纲要(2017—2025年)明确提出健全老年护理服务体系，进一步促进医养结合，不断满足老年人健康服务需求，并针对我国慢性病防治中长期规划指出针对65岁以上老年人中医药管理率应达80%[4]。本研究旨在对中医非药物干预治疗MCI病人的研究进行证据总结，探讨中医非药物干预对MCI病人的干预疗效，为制定MCI及老年性痴呆(Alzheimer′s disease，AD)循证指南提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

①研究类型：系统评价或Meta分析。②研究对象：MCI人群的纳入标准及其诊断标准详细内容见系列文章[5]证据分类概况文献检索的结果。③干预措施研究方案限定为中医非药物干预方案，中医非药物干预措施包括针灸及中医调摄护理技术，具体为针灸、按摩、艾灸、耳穴贴压、书法、人参等对治疗MCI疗效的临床试验[6-7]。以上中医非药物干预方式系前期初步文献检索的结果，即本团队前期撰写的MCI中医调摄护理证据评价[8]。

1.2 文献检索

计算机检索PubMed、the Cochrane Library、CINAHL、Web of Science(WOS)、中国知网(CNKI)、维普和万方数据库，收集国内外公开发表的关于MCI的中医非药物干预的相关系统评价，检索时限为2014年1月—2018年2月，并辅助追溯参考文献。检索式采用主题词与自由词相结合的方式进行检索。中文检索式：(“轻度认知功能障碍”或“轻度认知功能损害”或“轻度认知功能减退”或“MCI”)合并(“系统评价”或“meta分析”或“Meta分析”或“荟萃分析”或“汇总分析”)合并(“穴位按摩”或“耳穴”或“艾灸”或“书法”或“人参”或“情志护理”或“针灸”或“针灸治疗”或“针灸疗法”或“针刺”或“针刺疗法”或“针刺治疗”或“电针”或“耳针”或“头针”)。英文检索式：[(“cognitive dysfunction”(MeSH terms)or“mild cognitive impairment*”or“mild cognitive disorder”or“mild cognitive decline”or MCI or MCD)]and[(“Meta-analysis as Topic”(MeSH terms)or“Meta-analysis”or“systematic review*”or“Meta-analysis and systematic review”)]and[(“acupuncture”(MeSH terms)or“acupuncture therapy”(MeSH terms)or“acupuncture，Ear”(MeSH terms)or“acupuncture Points”(MeSH terms)or“acupressure”(MeSH terms)or“moxibustion”(MeSH terms)or“calligraphy”or“ginseng”or“auricular point”)]。

1.3 质量评价标准

纳入研究的质量评价由2名研究者独立完成。针对系统评价/Meta分析的方法学质量采用AMSTAR 2量表(A Measure Tool to Assess Systematic Reviews 2)[9-10]进行评价，其量表共含16个条目，其中6个条目为关键条目，将评价结果分为高、中、低、极低质量；采用GRADE(Grades of Recommendations Assessment Development and Evaluation)[11-12]系统对结局指标进行证据质量评价，针对随机对照试验(RCT)的5个降级因素(即偏倚风险、一致性、精确性、间接性、发表偏倚风险)对RCT进行评价，将证据级别分为高、中、低、极低4个等级。如遇分歧，讨论解决，必要时与第3名研究者商议。

1.4 资料提取

由2名研究者按纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如遇分歧，则通过讨论解决或交由第3方裁决。系统评价基本资料提取内容包括研究作者、年限、干预组和对照组措施、有效性、安全性结局指标。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检出中医非药物干预MCI相关文献13篇，去重后获得文献7篇，通过阅读题目、摘要排除文献3篇，最终获得4篇[13-16]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

本研究纳入的4篇系统评价[13-16]，包括2篇英文文献[13-14]，2篇中文文献[15-16]。样本量为565～1 095例，4篇文献[13-16]均报告了安全性。本团队的前期研究中，确定了针刺、按摩、艾灸、耳穴贴压等对MCI效果的临床试验[17-25]，但本次目的为证据综合类文献的检索,并未筛选到按摩、艾灸、耳穴贴压等相关系统评价，仅纳入有关针刺的系统评价。纳入4篇系统评价包含RCT研究共计19篇，均来源于我国，其中21篇研究以针刺作为干预组措施，8篇以电针刺作为干预组措施。纳入研究中有11篇为硕士论文；常选择的穴位是：百会、神庭、风池、四神聪、太冲、太溪、肾俞、合谷及照海，其中百会是最常选用的穴位，详见图2。纳入文献基本特征，见表1。

图2 纳入系统评价中RCT选用穴位频次

表1 纳入系统评价的基本特征

注：MMSE为简易精神状态量表(Mini-Mental State Examination)；ADL为日常生活活动能力量表(Activities of Daily Living)；MoCA为蒙特利尔认知评估量表(Montreal Cognitive Assessment)

2.3 证据的质量评价

本研究对纳入的4篇系统评价采用AMSTAR 2工具进行方法学质量评价，仅1篇[13]评价为中等质量，其余3篇[14-16]均为低质量。结果详见表2。

表2 纳入研究的方法学质量评价结果

注：Q1为研究问题和纳入标准是否遵循PICO原则？Q2为是否具有前期设计方案，对于与研究方案不一致处是否进行说明？Q3为是否说明纳入研究的类型？Q4为是否采用了全面的检索策略？Q5为是否采用双人重复式文献选择？Q6为是否采用双人重复式数据提取？Q7为是否提供了排除文献清单并说明其原因？Q8为是否详细地描述了纳入的研究？Q9为是否采用合适工具评估每个纳入研究的偏倚风险？Q10为是否报告纳入各个研究的资助来源？Q11为是否采用了合适的统计方法合并研究结果？Q11为是否采用了合适的统计方法合并研究结果？Q12为是否评估了每个纳入研究的偏倚风险对Meta分析结果或其他证据综合结果潜在的影响？Q13为解释或讨论每个研究结果时是否考虑纳入研究的偏倚风险？Q14为是否对研究结果的任何异质性进行合理的解释和讨论？Q15为进行定量合并，是否对发表偏倚(小样本研究偏倚)进行充分的调查，并讨论其对结果可能的影响？Q16为是否报告了所有潜在利益冲突的来源，包括所接受的任何用于制作系统评价的资助？其中Q4、Q7、Q9、Q11、Q13、Q15为影响系统评价制作及其结果效度关键的6个条目

2.4 证据体质量分级

考虑纳入研究的方法学质量及样本的代表性，本研究仅对AMSTAR 2评分最高的Deng等[13]的研究进行证据体分级，Deng等[13]的研究共纳入5项RCT，关键结局指标均为MMSE，其中3项RCT研究表明针刺对比尼莫地平治疗MCI能够提高MMSE评分，另2项RCT研究结果表明针刺联合尼莫地平对比尼莫地平治疗MCI能够提高MMSE评分，结果详见表3。

2.5 主要结局指标

针刺以及针刺合并其他方法治疗MCI的临床报道得到了广泛关注，大部分治疗效果也进一步明确。针刺治疗MCI的机制也持续被探讨研究。所纳入研究的对照组常选用药物治疗如中药治疗(安理申)、西药治疗(尼莫地平、都可喜、多奈哌齐、茴拉西坦)。结局指标的设定常选取认知功能的评价(MMSE、MoCA)、ADL、安全性评价、有效率评估，而现有临床研究多采用有效率作为结局指标，但评价标准不统一未进行GRADE评价。

2.5.1 MMSE

纳入文献中，3项研究[13-14,16]对针刺结合西药与单用西药对MMSE疗效效果进行比较，结果显示针刺联合尼莫地平疗效优于单用尼莫地平，即能够有效改善MCI病人的认知功能(证据质量分别为极低、低、低)；另1项研究[16]结果显示针刺联合安理申优于单用安理申治疗MCI，差异有统计学意义(证据质量为中)。2项研究[13,15]结果显示针刺或头电针治疗MCI在MMSE得分上优于尼莫地平治疗，即一定程度上能够改善MCI病人精神状态(证据质量分别为中、低)。

表3 证据概要表：针刺或针刺联合尼莫地平与尼莫地平治疗MCI[13]

a)随机分组序列的产生方法报告不充分；

b)分配隐藏报告不清楚；

c)盲法未描述(由于针刺疗法的特殊性，临床上很难实施三盲对照试验，故文献中采用病人和评价者双盲，即可以不降级)；

d)存在无法解释的异质性；

e)未达到最优信息样本量(optimal information size,OIS)

2.5.2 ADL

仅1篇系统评价[14]分析了针刺疗法治疗MCI在ADL评分上的疗效，结果显示针刺联合药物对比单独使用药物治疗MCI有更好的疗效，能够改善病人的日常活动能力(证据质量为高)。

2.5.3 MoCA

仅1篇系统评价[15]分析了针刺疗法治疗MCI在MoCA评分上的疗效，结果显示头穴丛刺结合认知训练治疗效果优于认知训练，即能够改善MCI病人精神状态(证据质量为低)。

2.5.4 针刺安全性

4篇系统评价[13-16]均对不良反应进行了报告，即部分病人可能出现头痛、头晕、出血、晕针或血肿等现象，如取针时由于按压不足出现穴位处出血并伴局部轻微血肿，但经过及时处理、休息、调适后，病人能得到自我缓解，可初步定为安全。服用尼莫地平的病人中也有出现胃肠道症状及轻微头痛、头晕等现象，但仍有纳入部分RCT研究未予以安全性报告，需进一步加以验证。

3 讨论

3.1 中医非药物干预MCI的临床疗效

近年来，传统中医、中药、针刺的临床应用日益受到人们的喜爱，其效果已引起医学界的高度重视，在各类中医治疗方法中，针刺的应用最为广泛。世界针灸学会联合会进行的1项调查结果显示，在192个联合国的会员国中，已有178个(93%)国家使用针灸治疗疾病[26]。且大量研究表明针刺治疗MCI是安全有效的。其机制主要体现在对特定穴位的刺激，能够刺激大脑的特定部位，从而加快动脉血流速度，增加脑血流量，改善脑部的血液循环，以达到治病的目的，维持大脑的正常功能[27]。本研究纳入的4篇研究，均显示具有较好的临床疗效，但其研究仍存在不足：①大量研究未对针刺的方式，如普通针刺与电针、体针与其他针刺方法加以区分，而事实上不同的针刺方式、方法及参数可能会有不同的效应；②有研究未针对不同的年龄、性别、病程等病人进行亚组分析；③缺乏针刺疗法经济学的报告。另外通过对相关中医非药物干预系统评价进行系统性检索，其检索结果仅涉及针刺疗法的系统评价，未涉及其他类中医非药物干预系统评价。而本团队前期撰写的MCI中医调摄护理证据评价及补充检索的大量原始研究显示，中医护理技术(如穴位按摩、耳穴贴压、艾灸等)、中医饮食护理(如服用人参等)、中医运动(如气功、太极)等干预均提示能够明显改善认知，降低MCI发病率。然而现在还没有高质量的整合类证据，未来期待有更多高质量的RCT研究及在RCT研究基础上的系统评价。

3.2 方法学质量评价及GRADE分级

高质量的系统评价可为临床实践和卫生决策提供偏倚较小、相对科学的证据[28]，因此系统评价需要严格的控制纳入研究和方法学质量[23]，本研究纳入4篇系统评价，其结果显示仅1篇为中等质量，其余3篇均为低质量。比较分析其方法学质量评价最大的缺陷是：缺乏前期设计方案、未明确报道是否采用双人重复式文献选择及数据提取、未考虑纳入文献的发表状态、解释或讨论每个研究结果时未考虑纳入研究的偏倚风险、未报告纳入各个研究的资助来源及潜在利益冲突的来源，这些缺陷在很大程度上降低了系统评价的科学性和严谨性。

单从系统评价结论看，单用针刺或针刺联合西药治疗MCI比单用西药具有更好的疗效。它的精髓体现在整体观念，能够结合局部辩证和整体辩证，改善症状，延缓疾病进展，降低单用西药治疗的不良反应[29]。然而运用GRADE工具针对3个关键结局指标(MMSE、MoCA、ADL)的8个证据体进行评价，仅1项为高质量，4项为低质量，2项为中等质量，1项为极低质量。分析其GRADE降级原因主要包括：①偏倚风险，即纳入研究随机分配方法与分配隐藏报告不充分。在盲法的使用上，需要考虑不同的结局指标对盲法的不同要求，本研究由于针刺疗法的特殊性，临床上很难实施三盲对照试验，仅可做到结局测量者盲和病人盲(实施安慰针刺、针刺入皮但不刺到穴位)，但无法进行实施者盲，故采用测量者盲和病人盲即评价为低风险偏倚。另外对结局测量者施盲常常是必须的，尤其是采用MMSE、MoCA、ADL等评价量表进行结局信息采集，特别是涉及病人症状评估或心理变化的主观结局测定，如果不采用测量者盲则很可能影响研究评定结果的准确性，因此本研究测量者盲非常重要。②不一致性，即异质性检验得到的I2值大，存在无法解释的异质性，分析其原因可能是研究对针刺的操作手法、穴位的选择、针刺的时间、疗程及针刺的深浅未加以区分等。而针对异质性的处理，本研究纳入的4篇系统评价均仅提到针对异质性资料采用随机效应模型进行合并分析，而未做其他任何处理，而GRADE认为系统评价作者针对异质性，应提出并检验少数几个与病人、干预措施、结局指标以及方法学相关的先验假设以探寻异质性来源。③不精确性，纳入研究合计样本量未达到最优样本量(本研究行粗略估计，即对于二分类变量资料，如果某证据体事件总发生数<300，对于连续变量资料，某证据体总样本<400，则考虑不符合OIS的可能性较大。

因此，未来MCI的认识及针灸防治还需研究人员不断探索，仍然迫切需要大样本、多中心的临床研究并能做到真正随机、分配隐藏处理、合理使用盲法并对不良反应和安全性进行完整报道，进而为针刺治疗MCI提供有力的理论依据，并摸索出针刺治疗的最佳方案。相信随着对针刺治疗MCI机制的深入研究，针刺通过多种途径改善MCI临床症状和病理变化的机制将会更加清晰，并能为临床治疗MCI、AD等神经退行性变疾病提供新的思路。

3.3 研究的局限性及展望

本研究局限性包括：①本系统分析仅检索公开发表的中文、英文文献，对其他语言未检索；②本研究仅对系统评价的已有信息进行了分析，未对系统评价中纳入的原始研究做进一步研究；③纳入研究的数量及质量有限，影响研究结果的准确性。

4 小结

循证医学的目的是为了解决临床实践中的难题，促进医生决策的科学化，提高医疗质量。针对上述不足之处，在今后MCI的研究及中医防治还需不断探索，开展设计合理、多中心和方法科学、执行严格的大样本、规范的高质量RCT进一步验证，并针对不良反应和安全性进行完整报道。除此之外，今后的临床研究还可考虑结合神经影像学检查、生物学检查等来全面评价MCI病人非药物干预治疗后的临床疗效以及改善情况并不断探讨非药物干预治疗MCI的机制和作用途径。