3DCRT联合化疗对晚期NSCLC患者近期疗效及血清肿瘤标记物的影响

高会霞,王彬,方黎,訾滢洁

（河南省许昌市中心医院放疗科，许昌461000）

85%肺癌为非小细胞肺癌（Non-small cell lung cancer，NSCLC），早期临床症状不明显，一旦确诊，2/3患者失去手术治疗的机会，有部分患者已进入Ⅳ期[1-2]。治疗原则以改善患者生存质量，延长生存时间为主。常用的治疗方法是化疗、靶向、放疗[3-4]。治疗NSCLC化疗药物较多，主要以含铂两药联合化疗为主。常见的与铂类药物联用的化疗药有替吉奥、伊利替康、康莱特等。本研究选取替吉奥进行研究。放疗是非手术治疗肺癌的方式。近年来，随着放疗设备的改进及技术的改良，三维适行放疗增加靶区治疗的精确度、提高适行度，在保证靶区足够治疗剂量情况下尽可能减少正常组织受量，降低放疗引起的不良反应[5-6]。为研究三维适形放疗（3DCRT）联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的临床效果，本研究对比分析替吉奥+奈达铂+3DCRT与替吉奥+奈达铂治疗后患者的近期疗效、肿瘤标志物水平、不良反应发生率的差异，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2016年10月-2018年8月我院肿瘤科收治的晚期NSCLC患者108例作为研究对象，采用随机数字表法分为（化疗+3DCRT）组和化疗组，每组54例。两组患者在年龄、性别、TNM分期、病理类型、ECOG评分上比较无显著性差异（P＞0.05），具有可比性，见表1。

纳入标准：（1）NSCLC患者的诊断标准依据人民卫生出版社《诊断学》、《外科学》第8版中的标准；（2）经胸部CT、MRI检查初步确诊，经纤支镜病理学检查取活组织病理学检查证实，均为局部晚期肺癌患者；（3）患者年龄范围≤79岁，均为初诊患者；（4）本研究获得医学伦理委员会的批准，患者的各项基础资料完整。

排除标准：（1）长期使用免疫抑制剂；（2）ECOG评分≥2；（3）转移性肺癌；（4）伴有结缔组织疾病、强直性脊柱炎、风湿性疾病的患者；（5）对治疗药物具有严重不耐受。

1.2 治疗方法 放射治疗：所有病灶采用三维适形放疗（3D-CRT）或调强放疗（IMRT）。CT模拟定位，热塑模型固定，西门子PrimusH直线加速器，6MV-X线照射。肺原发灶剂量（40～60）Gy/（20～30）次；脑转移灶先行全脑放疗30 Gy/10次或40 Gy/20次，再缩野加量9 Gy/3次或20 Gy/10次；骨转移灶放疗30Gy/10次或40 Gy/20次；正常组织限制剂量：脊髓≤45Gy，肺V20≤28%，心脏V30≤40%，V40≤30%，脑干≤54 Gy，视神经、视交叉及垂体均≤54 Gy替吉奥胶囊化疗，根据患者体表面积（BSA）给以相应的药物剂量口服，BSA≤1.25 m2者为40 mg/次，1.25 m2＞BSA ≤ 1.5 m2者 50 mg/次，BSA ＞ 1.5 m2者60 mg/次，均为2次/d，连服14 d，休息7 d后服用下1个周期；奈达铂80 mg/m2，d1，21 d为1个周期。化疗两个周期。序贯放化疗。

1.3 近期疗效评价 参照WHO实体瘤疗效评价标准[7]，将其分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、疾病稳定（SD）和疾病进展（PD）。（1）CR：可见病灶完全消失，维持1个月以上；（2）PR：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小达到50%以上；（3）SD：肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积缩小＜50%，增大＜25%；（4）PD：患者出现一个多个病灶的肿瘤最大直径及最大垂直直径的乘积＞25%。（5）总有效率=（完全缓解数+部分缓解数）/总例数×100%

1.4 检测方法 经过治疗后，抽取患者肱静脉血，离心（3 500 r/min，时间15 min）后弃去沉淀物，上清液 采 用 ELISA 检 测 CYFRA21-1、CEA、MMP9、VEGF-C，所需的试剂盒均购自江苏晶美生物科技有限公司，货号分别为JM-06620O、MM-0789O1。操作严格按照说明书进行。

1.5 统计学方法 采用SPSS16.0统计分析，计量数据表述采用±s表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验或秩和检验，P＜0.05为差异具有统计学意义。

表1 两组患者的一般资料情况

2 结果

2.1 两组患者的近期治疗效果比较 （化疗+3DCRT）组患者近期疗效总有效率（66.67%）显著的高于化疗组（48.15%），且差异有统计学意义（P＜0.05）（表2）。

表2 两组患者的近期治疗效果比较 [n(%)]

2.2 两组患者的血清肿瘤标记物水平比较 治疗前，两组患者的血清 CYFRA21-1、CEA、MMP9、VEGF-C水平差异不具有统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组患者的血清CYFRA21-1、CEA、MMP9、VEGF-C水平较本组治疗前均显著低于治疗前，且差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗后化疗+3DCRT组血清 CYFRA21-1、CEA、MMP9、VEGF-C 水平均显著低于化疗组且差异有统计学意义（P＜0.05）（表 3）。

表3 两组患者的血清肿瘤标记物水平比较 （±s）

表3 两组患者的血清肿瘤标记物水平比较 （±s）

组别CYFRA21-1/（μg/L）CEA/（μg/L）MMP9/（ng/mL）VEGF-C/（pg/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后化疗+3DCRT 组（n=54） 5.63±1.82 2.97±0.73 12.44±4.20 5.51±1.83 594.1±89.4 352.0±56.8 520.6±110.4 317.5±78.8化疗组（n=54） 5.48±1.79 3.80±0.88 12.16±3.90 7.00±2.09 587.8±90.0 394.2±61.5 510.4±108.5 378.4±81.3 t 0.432 -5.334 0.359 -3.941 0.365 -3.704 0.484 -3.953 P 0.667 0.000 0.720 0.000 0.716 0.000 0.629 0.000

2.3 两组患者的不良反应发生情况比较 化疗+3DCRT组患者的口腔炎、食管炎发生率显著的高于化疗组，且差异均有统计学意义（P＜0.05）（表 4）。

表4 两组患者的不良反应发生情况比较 [n(%)]

3 讨论

肺癌是临床上常见的呼吸系统恶性肿瘤，其中85%为非小细胞肺癌（NSCLC）。NSCLC患者早期临床症状不明显，2/3患者确诊时失去手术治疗的机会，38.1%患者进入Ⅳ期，对化疗的敏感度降低，临床治疗效果降低。临床研究，同步放化疗可降低治疗后的不良反应，患者5年生存率为13%～20%。近年来多个临床研究探索化疗联合靶向治疗对晚期NSCLC患者的治疗效果较好[8]。王静等[9]认为化疗联合靶向放疗是安全性相对较高的非手术抗肿瘤治疗方式，适用于Ⅳ期患者及一线治疗失败的NSCLC患者。苏胜发等[10]认为，晚期NSCLC患者的治疗原则是延长患者的生存时间，提高生存质量。治疗方法主要是化疗联合靶向放疗。临床上治疗肺癌的化疗药物很多，替吉奥是二氢嘧啶脱氢酶（DPD）抑制类的口服氟尿嘧啶衍生物，由替加氟、吉美嘧啶、奥替西拉三种药物以一定的摩尔比混合而成，进入体内经分解生成5-氟尿嘧啶形成长期抗肿瘤的效果。但较胃肠、乳腺癌等处肺部组织DPD活性较高，替吉奥生成的5-氟尿嘧啶往往被很快分解，难以发挥抗肿瘤的药物作用，吉美嘧啶的加入抑制DPD活性，使分解生成的氟尿嘧啶可发挥抗肿瘤作用。奥替西拉可减少氟尿嘧啶磷酸化引起的消化道毒性。研究表明[11]替吉奥单药治疗晚期NSCLC患者的有效治疗率为12.5%，联合铂类药物治疗有效率可高达67.9%，且耐受性较好。据报道，卡铂联合替吉奥较紫杉醇联合替吉奥的疗效相当。奈达铂是一种疗效与顺铂相当的新一代铂类抗肿瘤药物，其肾脏、消化道毒性较顺铂轻微，广泛应用于临床上肺癌的治疗[12]。靶区放疗广泛应用于NSCLC二线和维持治疗，原理是利用靶向药物抑制络氨酸激酶活性，阻断信号传导，从而抑制肿瘤细胞的增殖、转移和侵袭。放疗是非手术治疗Ⅳ期NSCLC的常用方法。近年来由于放疗设备的进步及放疗技术的改进，三维适行放疗增加靶区的精确性，改善适行度，增加放疗有效率。另有报道，同步放化疗优于序贯化疗或单纯放疗。放疗主要对G/M2期较敏感，抗拒S期。化疗药物如替吉奥对S期具有周期特异性细胞毒性。曹建忠等[13]报道，对伴有寡转移或局限性转移的晚期NSCLC放疗可有效改善Ⅳ期患者的生存质量，延长生存时间。三维适行放疗增加放疗靶区的精确度、适行度，配合姑息放疗剂量，减少对周围正常组织细胞的破坏，尽量减少放疗的毒副作用。徐升等[14]报道化疗联合3DCRT提高原发灶局部控制率，改善脑、骨转移带来的临床症状，降低Ⅲ期毒性，提高治疗安全性和疗效。本研究结果显示，化疗+3DCRT组近期总有效率显著高于化疗组，且差异有统计学意义（P＜0.05），肯定了化疗联合3DCRT治疗NSCLC的临床价值。同时，本研究结果显示，治疗前两组患者的血清CYFRA21-1、CEA、MMP9、VEGF-C水平差异不具有统计学意义（P＞0.05）；治疗后化疗+3DCRT 组血清 CYFRA21-1、CEA、MMP9、VEGF-C水平均显著的低于化疗组（P＜0.05），两组患者治疗后的血清 CYFRA21-1、CEA、MMP9、VEGFC水平较本组治疗前均显著的降低（P＜0.05）。CYFRA21-1是细胞角蛋白19的可溶性片段，作为诊断肺癌的良好肿瘤标志物，其水平升高可预测肺癌的恶化程度。CEA监测NSCLC患者的预后，其水平与恶化程度呈正比。MMP-9是一种影响细胞外机制降解和重塑动态平衡的细胞因子。通过释放血管内皮生长因子（VEGF）参与肿瘤血管的生成，促进肿瘤的生长。以上指标降低说明化疗或联合3DCRT治疗NSCLC显著缓解临床症状，限制肿瘤生长、转移，治疗效果显著。但本研究显示化疗+3DCRT组患者的口腔炎、食管炎发生程度显著的高于化疗组（P＜0.05）。提示医师应防止口腔炎及食管炎的发生，提前预防。

综上所述，3DCRT联合化疗治疗晚期NSCLC较单纯化疗具有更好的近期效果，对于降低患者的血清肿瘤标记物具有重要作用，但是需注意放射治疗加重患者口腔炎及食管炎的发生程度。本研究创新处在于确定3DCRT联合化疗可提高NSCLC患者的累积生存率，对患者的预后改善具有一定的临床意义。