PPI联合FOLFOX方案在结肠癌术后化疗中对肠道黏膜屏障功能及生存质量的影响

张明惠，杨丹丹，姚光琳

（河南省直第三人民医院内科，郑州450000）

流行病学研究证实，结肠癌的发病率明显上升，可达（274～593）/10 万人[1]。临床上，结肠癌导致患者总体生存时间缩短，影响患者的3年及5年生存率[2]。手术治疗仍然是结直肠癌的主要治疗方式，术后联合静脉化疗，能够促进癌细胞的凋亡，抑制癌细胞的复发和转移[3]。奥沙利铂+亚叶酸钙+氟尿嘧啶（FOLFOX方案）是临床上应用较为广泛的静脉化疗方案，其能够显著改善患者术后高肿瘤负荷表现，改善患者的术后生存质量[4-5]。长期的临床随访观察研究发现，单纯FOLFOX方案化疗的临床效果仍然较为局限，其耐药的发生率仍然较高，患者体内的肠道黏膜损伤表现仍然较为明显[6]。质子泵抑制剂（proton pump inhibitor，PPI）能够通过对于肠道黏膜上皮细胞H+转运体的调控，稳定细胞膜内外的酸性环境，进而提高静脉化疗药物治疗的敏感性，提高FOLFOX方案的化疗效果[7]。部分研究者探讨了PPI联合FOLFOX方案治疗结肠癌术后患者的临床效果，认为PPI的联合治疗能够提高疾病的近期治疗有效率[8]，但对于肠道黏膜屏障的改善作用研究不足。为了指导临床上结肠癌患者的术后化疗，本研究选取我院2015年3月-2017年3月收集的110例结肠癌患者，探讨了PPI联合FOLFOX方案治疗的临床效果，报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2015年3月-2017年3月收集的110例结肠癌患者，所有患者均接受结肠癌根治手术，其中55例术后接受FOLFOX方案化疗（对照组），另外55例患者术后采用奥美拉唑联合FOLFOX方案治疗（观察组）。对照组，年龄34～72岁，平均（48.6±12.7）岁，男 32例、女 23例，TNM 分期：Ⅱ期25例，Ⅲ期30例；肿瘤分化程度：高分化18例，中分化26例，低分化11例；肿瘤位置：右半结肠35例，左半结肠20例。观察组，年龄32～75岁，平均（50.1±11.9）岁，男 35例、女 20例，TNM 分期：Ⅱ期21例、Ⅲ期34例；肿瘤分化程度：高分化15例，中分化29例，低分化11例；肿瘤位置：右半结肠31例，左半结肠24例。两组患者年龄、性别、TNM分期、肿瘤分化程度、肿瘤位置比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

纳入标准：结肠癌患者的诊断标准参考《外科学》人民卫生出版社第8版中的标准；所有患者的诊断均以病理学结果作为标准；纳入研究对象的年龄19～75岁；在我院接受结肠癌根治手术治疗；符合2010年国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会（UICC/AJCC）中TNM分期标准[4]，属于Ⅱ～Ⅲ期的患者；KPS评分≥70分；有完整的随访资料；本研究获得研究对象的知情同意、医学伦理委员会的批准。

排除标准：转移性结肠癌；肝肾功能疾病；免疫系统疾病；血液系统疾病；对化疗方案严重不耐受，化疗周期不足2个周期。

1.2 治疗方法 对照组：采用FOLFOX方案治疗，奥沙利铂（国药准字H20064296厂家:江苏奥赛康药业股份有限公司），85 mg/m2，静脉滴注，亚叶酸钙（批号100252-201204湖州展望药业公司），400mg/m2，静脉滴注，氟尿嘧啶（批号:020802辰欣药业股份有限）400 mg/m2，静脉滴注，连续治疗21 d为一个疗程，连续化疗6～8个疗程。观察组在采用FOLFOX方案化疗的同时，联合奥美拉唑（国药准字H20174090海南海力制药有限公司），40 mg，静脉滴注，每日3次，化疗前24 h内使用。观察组FOLFOX方案连续治疗21 d为一个疗程，连续化疗6～8个疗程。

1.3 生存质量评价 生存质量评估采用欧洲癌症研究与治疗组织生命质量核心量表（EORTC-QLQC30）第3版[6]，该量表主要包括5个功能量表：躯体功能、认知功能、角色功能、情绪功能、社会功能，3个症状子量表：乏力、疼痛、恶心/呕吐，6个单项测量项目和一个整体性生存质量评估项目，连续化疗6个周期进行生存质量的评估。

1.4 检测方法 采集入院后（或者化疗药物使用后24～48 h内）静脉血，1 000 r/min离心 5 min，离心半径10 cm，离心后收集上清液，采用紫外线分光光度法检测血乳酸值及DAO水平，采用高效液相色谱法检测乳果糖/甘露醇（L/M）值，配套试剂盒购自南京碧云天生物检测公司，微型离心机HITETIC购自上海精密仪器有限公司。

2 结果

2.1 两组患者化疗前后的肠道屏障功能指标对比 治疗前，观察组和对照组的血清DAO、血乳酸、L/M水平差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的血清DAO、血乳酸、L/M水平均低于对照组（P＜0.05），两组患者治疗后的血清DAO、血乳酸、L/M水平较治疗前均显著的升高（P＜0.05），见表1。

2.2 两组患者化疗前后的生存质量对比 治疗前，观察组和对照组的各维度生存质量评分差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，观察组患者的躯体功能、角色功能、认知功能、社会功能、整体生活质量评分均高于对照组（P＜0.05），观察组的疲乏、恶心/呕吐、呼吸困难、失眠、食欲丧失、腹泻评分低于对照组（P＜0.05），见表 2。

2.3 两组患者化疗毒副反应发生率比较 观察组患者的腹泻、恶心/呕吐发生率显著的低于对照组（P＜0.05），两组患者的脱发、骨髓抑制、肝肾损害发生率差异不具有统计学意义（P＞0.05），见表3。

表1 两组患者化疗前后的肠道屏障功能指标对比（±s）Tab 1 Comparison of intestinal barrier function indexes between two groups of patients before and after chemotherapy（±s）

表1 两组患者化疗前后的肠道屏障功能指标对比（±s）Tab 1 Comparison of intestinal barrier function indexes between two groups of patients before and after chemotherapy（±s）

与本组治疗前比较*P＜0.05

组别nDAO/（U/mL）血乳酸/（μg/mL）L/M治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 55 3.52±0.77 4.18±0.84* 7.68±2.03 9.11±1.84* 0.19±0.05 0.25±0.06*对照组 55 3.70±0.79 4.61±0.92* 7.44±1.96 10.53±2.16* 0.18±0.06 0.30±0.08*t-1.210 -2.560 0.631 -3.711 0.950 -3.708 P 0.229 0.012 0.530 0.000 0.344 0.000

表2 两组患者化疗前后的生存质量对比（±s，分）Tab 2 Comparison of guality of life between the two groups before and after chemotherapy（±s,score）

表2 两组患者化疗前后的生存质量对比（±s，分）Tab 2 Comparison of guality of life between the two groups before and after chemotherapy（±s,score）

与本组治疗前比较*P＜0.05，与对照组比较#P＜0.05

维度 观察组 对照组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后功能量表躯体功能 78.9±8.4 74.2±6.7*#80.2±7.2 67.2±6.5*角色功能 76.5±6.8 72.7±7.3*#77.1±6.3 68.0±7.0*认知功能 76.9±5.8 72.4±6.2*#75.5±6.1 65.3±6.5*情绪功能 57.8±6.0 58.4±7.2 59.0±6.5 58.0±6.8社会功能 55.2±6.9 54.7±6.3# 56.4±7.2 50.1±5.5*症状量表疲乏 27.9±5.2 38.2±6.2*#28.4±5.9 43.0±6.6疼痛 36.3±8.2 25.2±7.5* 37.5±7.0 27.0±7.8恶心/呕吐 24.8±5.7 30.0±6.3*#25.5±6.4 36.2±8.2整体生活质量 60.2±8.3 54.1±7.9*#58.4±7.7 49.0±7.5单项症状呼吸困难 17.5±4.3 24.1±6.6*# 18.3±4.9 29.0±6.6*失眠 20.6±5.2 28.7±7.1*# 19.8±5.8 33.2±7.1*食欲丧失 26.2±5.8 34.0±6.8*# 25.0±6.7 39.5±6.8*便秘 16.3±3.4 17.2±5.2 15.5±4.4 18.3±6.1*腹泻 38.4±7.3 42.2±8.0*# 36.5±7.8 47.0±7.7*经济困难 28.6±5.9 33.9±7.4*# 29.2±6.6 34.3±7.0*

表3 两组患者化疗毒副反应发生率比较[n（%）]Tab 3 Comparison of the incidence of chemotherapy side effects in the two groups[n（%）]

3 讨论

不良的饮食习惯或遗传性肠道息肉病变，均能够促进肠道恶性肿瘤的发生，特别是在合并相关结直肠癌家族史的患者中，其发病率具有进一步的上升趋势[9]。根治性手术治疗能够通过切除原发肿瘤病灶和可疑的转移病灶，进而改善患者的生存预后。而FOLFOX方案能够在术后的辅助治疗过程中发挥重要作用，其对于残留癌细胞的抑制和杀伤性作用，能够提高手术治疗效果，进一步减轻患者的高肿瘤负荷性表现[10]。但一项囊括了237例样本量的结直肠癌术后化疗的临床分析研究可见，FOLFOX方案化疗后的患者病情缓解率仍然不足35%，患者的胃肠道并发症的发生率仍然超过了8%以上，同时生存预后的改善并不明显[11]。因此，临床上寻找可靠而有效的辅助性治疗药物，对于改善FOLFOX方案的化疗结局，提高FOLFOX方案治疗的临床安全性均具有重要的意义。

癌细胞膜内外的酸性微环境的维持，对于提高肿瘤细胞的增殖和侵袭能力具有重要的保护性意义，其能够提高癌细胞对于化疗药物的排泄能力，抑制化疗药物的吸收。PPI抑制剂能够通过对于ATP酶活性的抑制作用，抑制H+的泵出，从而改变癌细胞膜外的酸性环境[12]。同时相关基础方面的研究还证实，PPI能够通过提高膜上转运体的活性，促进化疗药物通过转运体进入癌细胞内膜，提高了药物的作用效果。

在肠道黏膜通透性上升的患者中，乳酸可透过肠道黏膜进入血循环中，DAO存在于肠道黏膜纤毛上皮中，在纤毛上皮细胞脱落和凋亡的过程中，DAO可释放并进入血液，乳果糖经过肠道黏膜吸收，而甘露醇经过细胞吸收，在肠道黏膜通透性上升的患者中，乳果糖的吸收明显增多，从而导致L/M的上升。本研究中两组患者化疗后的DAO、血乳酸、L/M均明显的上升，提示不同的化疗方案均能够导致肠道黏膜通透性的增加，但观察组患者治疗后的相关指标均明显低于对照组，提示PPI治疗能够在一定程度上保护肠道黏膜屏障，降低肠道黏膜的通透性。这主要由于PPI能够提高细胞膜内外酸碱代谢的微环境，减少肠道黏膜上皮细胞的凋亡和坏死，保护肠道黏膜的生理性屏障。同时PPI对于H+质子泵的抑制作用，能够参与肠道上皮细胞间缝隙蛋白的调控过程，促进缝隙蛋白的新生和修复。观察组患者采用PPI联合治疗后的生活质量明显的改善，同时患者的非特异性症状如恶心/呕吐、乏力等评分均低于对照组，提示PPI对于结肠癌患者的病情改善作用。通过汇集不同的相关文献，笔者认为PPI对于生活质量的改善，主要由于其下列几个方面的作用[13-14]：（1）PPI能够通过提高 FOLFOX 化疗药物的细胞毒性，提高化疗的敏感性，进一步促进癌细胞的坏死；（2）PPI能够通过对于肠道黏膜屏障的稳定作用，降低过度的毒素吸收导致的全身不良反应的发生，提高了患者的生活质量水平。赵加应等[8]研究者也发现，PPI联合治疗后，结肠癌患者的生活质量评分可平均上升25%以上，特别是在PPI治疗时机较早或治疗周期较长的患者中，其生活质量的改善程度更为明显。部分研究者认为，PPI可能增加肝肾功能损伤的风险[15]。在本研究中发现，PPI治疗的临床安全性较为可靠，无明显的血液系统或肝肾功能损害的表现。考虑可能与随访观察时间或FOLFOX方案的治疗周期的不同有关。

综上所述，PPI联合FOLFOX治疗，能够显著改善结肠癌术后患者的胃肠道黏膜屏障，改善患者的生活质量，降低胃肠道反应的发生率。