尼非卡兰和胺碘酮治疗急性心肌梗死新发房颤有效性和安全性对比研究

杜春蕾 ，郭 牧 ，张云强 ，梁海青 ，田树光 ，王 钊 ，宋 昱

（1．天津医科大学研究生院，天津300070；2.泰达国际心血管病医院CCU，天津300457）

心律失常是急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）患者中最常见的并发症之一，其中，心房颤动（atrial fibrillation，AF）是最常见的一种室上性快速性心律失常，与能引起严重心脏衰竭或心脏骤停等恶劣后果的快速性室性心律失常相比，医患人员往往认为AF是一种良性、短暂性和自限性的并发症。但随着近年来研究的不断开展，对AF危害性的认识也在不断深入，除能增加脑卒中的发生率，也能增加心血管疾病的死亡率。研究认为AF能预示AMI患者住院时间的延长、长期死亡率的增高及MACE事件的发生[1-2]。急性心肌梗死新发房颤（new onset atrial fibrillation，NOAF） 可导致心力衰竭，诱发严重的血液动力功能障碍。其发病率由于人口普遍老龄化而增加[3]。无论是亚临床（即无症状）或有症状的AF，常常使AMI复杂化，发病率从6%至21%[4]。已被证明是AMI患者死亡的独立预测因子。另外，在NOAF的患者中，中风、出血和再梗死的发病率较高。房室不同步和不规则的RR间期引起的心输出量减少，可能是预后不良的原因。有研究结果表明了Killips分级在NOAF的发生中具有较高的强预测价值[5]。NOAF并非是一种良性心律失常，可导致不良预后，增加患者死亡率。本文对106例AMI，对尼非卡兰 （nifekalant,NIF）、胺碘酮（amiodarone,AMD）在治疗NOAF患者的耐受性及有效性进行对比。

1 资料与方法

1.1 一般资料 本研究选取泰达国际心血管病医院重症监护室2017年1月-2018年5月收治的106例NOAF患者，其中NIF组52例，男44例，女8例，年龄 49～87岁，平均（68±10）岁；AMD 组 54例，男 44例，女 10 例，年龄 49～84 岁，平均（67±10）岁。排除其中既往有AF、心脏瓣膜病、伴有甲状腺功能亢进及临床资料不完整者。其中因个人经济原因失访1人（失访率0.9%）。

1.2 观察方法 将纳入本研究的新发AF患者，按计算机随机序号分别纳入NIF组、AMD组，相应予NIF（注射用盐酸尼非卡兰，50 mg）：负荷剂量：0.3 mg/kg输注 5 min，维持剂量：0.4 mg/kg/h；AMD（盐酸胺碘酮注射液，可达龙，3 mL：0.15 g）：负荷剂量：15 mg/min输注10 min，维持剂量：1 mg/min治疗。观察用药8 h后收缩压（systolic blood pressure,SBP）、舒张压（diastolic blood pressure,DBP）、心率（heart rates,HR）、LVEF、QTc（记录 QT 间期，QT间期是指Q波起点到T波终点之间的距离，T波终点指T波偏转返回到基线水平，使用Bazett校正公式计算QTc（QTc=QT/RR^1/2））等。如24h内AF转复视为有效，并记录转复时间（hour,h），24h内未转复者视为无效。转复有效者中如出现AF复发，视为转复控制无效。

1.3 统计学方法 应用SPSS 22.0统计软件进行处理。计量资料进行正态分布检验，如符合正态分布，用±s表示，组间对比采用独立t检验，组内对比采用配对t检验；如为偏态分布，用M（p25，p75）表示，采用非参数检验；计数资料比较采用卡方检验。P＜0.05提示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料年龄、性别、吸烟、高血压病、糖尿病、高脂血症、BNP、LVEF、LA、RA、E 峰/A 峰、Killip分级、心肌梗死类型、血运重建、血钾水平等基线资料均无统计学差异，见表1。

表1 基线资料Tab 1 Baseline Characteristics

2.2 NIF和AMD对血压、HR、心功能的影响 给药8h后，将两组患者用药后SBP、DBP、HR、LVEF相减得差值进行分析，AMD组患者血压及HR显著降低，而NIF对血压（blood pressure,BP）、HR无明显影响。根据转复后超声心动图结果，示NIF组的LVEF较前升高，见表2。

表2 NIF和AMD组间对比Tab 2 NIF and AMD comparisons between Groups

2.3 转复AF的效果 转复AF的效果在NIF组和AMD组分别为96%、78%，NIF转复率较高，且转复时间较短，二者AF发作控制率（各组AF未复发的人数/各组总人数）未见明显统计学差异，但NIF组相对比例较高，见表3。

表3 转复AF的对比Tab 3 AF Comparison between Groups

2.4 不良反应 不良反应在NIF组有2例（4%），AMD组有6例（11%）。NIF组中，发作1例尖端扭转型室速（torsades de pointes,TdP）及1例房性早搏，均未影响血流动力学，停药后自行恢复，而AMD组为心动过缓（n=2）、低血压（n=4），见表4。

表4 不良反应发生例数Tab 4 Cases of Adverse Effect

2.5 NIF组内对比 NIF组内对比SBP、DBP、HR、LVEF、QTc间期，结果示对BP、HR未见明显影响，可升高LVEF，有利于心功能恢复，可延长QTc间期，见表 5。

表5 NIF组内对比Tab 5 NIF Comparison between Groups

3 讨论

AF为全球公共健康问题，分为无症状性AF、有症状性AF，二者均可增加急性冠脉综合征的入院率和长期死亡率[3]。AF与AMI后升高的死亡率、住院率呈相关[6]。心肌梗死是新发AF的独立预测因子，与心肌梗死部位的重构相关[7-8]。STEMI的患者新发AF也可能与心力衰竭、心房缺血、心包炎、交感神经兴奋导致的儿茶酚胺过量释放、药物、急性缺氧、低钾血症等以及心肌梗死后出现的心肌细胞和/或间质的纤维化相关。

本文结果显示：尼非卡兰组和胺碘酮组的房颤转复率分别为 50（96%）、42（78%），具有统计学差异（P=0.001）。尼非卡兰组转复时间较短（2.7±1.3，P=0.02），24 h房颤发作控制率未见明显统计学差异（P=0.16），但尼非卡兰组相对比例较高（77%）。尼非卡兰组对收缩压（P=0.24）、舒张压（P=0.32）、心率（P=0.23）未见明显影响，可升高 LVEF（P=0.001）、延长QTc（P=0.001）。不良反应方面，尼非卡兰组发生率低，仅1例尖端扭转室速，停药后恢复，总体不良反应发生率与胺碘酮组无明显统计学差异（P=0.27）。

AF是首次住院患者全因死亡率的独立危险因素[9]。也是CCU住院时间延长和死亡率升高的独立预测因子[10]。有学者对ST段抬高型急性心肌梗死（ST-element myocardial infarction,STEMI）患者进行研究发现单一梗死部位与7 d内AF的发生无明显相关，而前壁合并下壁心肌梗死患者及P波离散度增加的患者，更易出现AF，提示大面积心肌缺血特别是心室与心房同时缺血时，心脏功能与心房顺应性同时受到影响时，AF的发生率会相应增加，此外，患者基础状态在AF中起重要作用，高龄不但能导致患者心室顺应性降低，也会引起患者心房顺应性下降，高血压可通过心房相对负荷，并引起心房传导延迟或不同步促进AF发生。目前尚缺乏有效手段预测急性心肌梗死患者AF的发生，但已有研究表明Killip分级、LA直径、P波离散度及TIMI危险评分对STEMI患者早期发生AF都具有预测价值[2,11]。另外，NT-proBNP和hs-CRP与NOAF强烈独立相关，而TnT与新发AF非独立相关[12]。心脏受损严重的患者常伴心脏结构重构、电重构及心脏负荷的加重，易诱发各种心律失常的发生[11]。

NOAF的发生与梗死部位心肌细胞死亡相关的炎性因子相关。Toll样受体（Toll-likereceptors，TLRs）是心肌梗死部位的固有免疫因子[13]。心肌梗死或心律失常的患者其血浆或组织中的Toll样受体水平出现升高趋势[14]。TLR4可直接刺激巨噬细胞，促进动脉粥样硬化形成，TLR4的缺失对心肌梗死损伤有保护作用[15]。AMI后的心室重构中出现TLR4[16]。TLR2可诱发心房纤维化和致命性心律失常[17]。而TLR2、TLR4及其下游标志性蛋白可预测NOAF的发生[18]。

CAMI登记是我国对AMI住院患者进行的最大规模的研究。目前分析的主要结果是：（1）中国AMI患者住院期间AF的总发生率为3.0%；（2）既往AF患者的AF发生率高于无AF患者；（3）发生AF患者的院外死亡率是无AF患者的1.88倍；（4）年龄是AMI合并AF的风险因子[19]。

NIF是新型Ⅲ类抗心律失常药，曾称为MS-551，1999年6月在日本获首批，用于静脉注射治疗室性快速性心律失常。该药具有嘧啶二酮结构，通过苯环上的4对位位置上的硝基而非甲磺酰胺基起作用，抑制快速延迟整流钾电流、瞬时外向钾电流、内向整流钾电流，而不影响钠离子内向电流、内向钙电流、β肾上腺素能活性，延长心房有效不应期，并抑制心房或室性快速性心律失常，对患者血流动力学或左心室功能无不利影响[20]。

持续性AF患者具有心房肌动作电位持续时间的速率依赖性，RA单相动作电位时程和速率依赖性提高心房内传导时间。NIF以相反的频率依赖性显著增加RA的单相动作电位时程和每一个起搏周期的心房有效不应期（effective refractory period，ERP），但不影响心房内传导时间。实验研究表明III类抗心律失常药物剂量依赖性的快速延迟整流钾离子通道阻滞作用限制了其在持续性AF中的应用[21]。Wang等[22]的研究认为III类抗心律失常药物的逆向依赖作用限制了对AF伴快速心室率的转复，但可用于静息状态下缓慢窦性心律合并早搏的患者预防AF，而持续性AF导致心房肌的电生理改变，使心房更易出现AF[23-24]。故持续性AF的电重构也影响了抗心律失常药物的有效性。

本研究结果发现：NIF对BP、HR影响小，延长QTc间期，有利于心功能的恢复，与AMD对比，AF转复有效率较高，转复时间短，副作用发生少。