伴有脑部损害的强直性肌营养不良10例临床分析

胡文涛，孙桂芳，刘 希，刘艳茹，王 赏，彭 涛，杨贺成，卢 宏

强直性肌营养不良症(DM)是常染色体显性遗传的进行性多系统损害的疾病，分为DM1型和DM2型，其中DM1型在成人中最常见，是由19号染色体上的DMPK基因3’端非编码区CTG三核苷酸重复序列的动态突变引起的[1]，DM2则是由锌指蛋白9(ZNF9)基因的CCTG序列扩增引起。除了常见的骨骼肌强直、无力和萎缩外，DM常累及多系统损害，其中累及中枢神经系统者可出现智力低下、嗜睡等症状，头部MRI可见颅骨内板增厚、蝶鞍变小、脑萎缩、局部或弥漫性脑白质损害[2]。国内DM患者很少行常规头部影像学检查，关于DM脑部的异常鲜有报道。本研究总结分析10例伴有脑部损害的DM患者的临床资料，探讨其临床特点，提高对此病的认识水平。

1 资料与方法

1.1 一般资料 为2012年4月～2018年4月郑州大学第一附属医院就诊的DM患者，共检出行头部MRI有脑部损害的10例患者，其中男性7例，女性3例，发病年龄13～48岁，家族中有类似病史表现者6例，其中1例患者姐姐已确诊。

1.2 研究方法 回顾性分析10例患者的临床资料，包括临床表现、头部MRI表现、肺部检查、神经肌电图、肌肉MRI、肌肉活检及基因学检查。

2 结 果

2.1 主要临床表现 见表1。本组患者均为慢性起病，以四肢无力、僵硬、不灵活起病7例，以言语缓慢、不利起病者2例，以肌强直为主者1例。肌无力以四肢远端为主，肌强直以双手虎口区为主，叩诊可见肌球。肌肉萎缩者2例，1例位于左肩胛区，另1例为双上肢。出现智能损害者7例，白天嗜睡者1例，疲乏感者1例，情绪低落者2例，秃顶者2例，心脏受累者3例，确诊白内障者2例，性功能障碍者1例，呼吸道感染、呼吸困难行气管插管者1例，构音障碍者6例。

2.2 神经电生理检查 见表1。10例患者均行肌电图检测，均提示肌源性损害，且均有肌强直电位，主要出现在胫前肌、腓肠肌、拇对掌肌、三角肌及股内侧肌等肌肉。神经电图：2例出现周围神经传导速度减慢，3例出现双胫神经H反射未引出，1例出现感觉神经电位波幅降低，1例出现运动神经电位波幅降低。运动诱发电位：2例出现双下肢锥体束未引出。感觉诱发电位：1例出现双下肢深感觉传导通路潜伏期延迟。

表1 10例DM患者基本临床表现

2.3 影像学检查 见表2。10例患者均行头部MRI检查，全部出现脑部异常，其中9例为白质异常信号，1例为幕上脑室积水，<18岁者2例，2例>50岁。双侧额顶颞叶白质高信号者9例，双侧脑室旁白质高信号1例，左侧岛叶白质高信号1例，均考虑为脱髓鞘病变；3例见颅板增厚，2例出现侧脑室增大或幕上脑积水(见图1)，1例见轻度脑萎缩，1例见前床突脑膜瘤，1例示脑部灰质异常信号，2例同时行脊髓MRI分别发现颈胸脊髓异常信号。3例行肌肉MRI，均显示肌肉组织出现片状压脂高信号，提示受累肌群组织水肿，其中1例出现双侧小腿肌束、肌腹变细，提示肌肉萎缩。1例患者行肺部CT示双肺多发条絮样高密度影，右肺下叶实变，提示肺部感染，双侧胸腔积液。

2.4 病理学检查 3例患者行骨骼肌活检，活检部位为右肱二头肌、右侧三角肌及左股四头肌。3例均出现肌束衣内结缔组织或脂肪组织增生(见图2)，1例可见少量淋巴细胞浸润；肌束内均可见较多的萎缩及肥大肌纤维，可见较多核内移；2例可见核聚集，1例可见肌浆块；1例NADH和SDH染色可见较多虫蚀肌纤维及靶样纤维；1例NADH和SDH染色见部分肌纤维氧化酶分布不均匀；1例ORO染色见肌滴增多，1例PAS染色见部分肌纤维内糖原缺失，ATP酶、MHCs和MHCf染色均可见萎缩肌纤维累及两型，以I型为主。

2.5 基因学检查 2例患者采用聚合酶链反应(PCR)方法，针对DMPK的三核苷酸重复序列进行PCR 扩增及毛细管电泳，分析其片段大小，计算三核苷酸重复次数，从而确定是否患病。1例患者样本DMPK基因(CTG)拷贝数n=116，远超过正常范围(正常n<37)，为DM1型(见图3)，另1例患者DMPK基因(CTG)拷贝数n>50，提示DM1型。

表2 10例DM患者影像学表现

图1 头部MRI提示：双侧侧脑室旁白质脱髓鞘，脑积水(男，表现为四肢无力，智能下降，无锥体束征，无血管疾病的证据)A：T1相；B：T2相；C：T2flair相

图2 肌肉活检提示：右侧三角肌HE及GT染色肌束衣内结缔组织及脂肪组织稍增生，肌束内局部肌内衣增生，肌纤维大小不均匀，可见萎缩及肥大肌纤维，可见核内移增加和固缩核团块，NADH和SDH染色示部分肌纤维氧化酶分布不均匀，ATP酶染色显示萎缩肌纤维累及两型，以I型为主。

图3 患者样本DMPK基因(CTG)拷贝数n=116，超过正常范围(正常n<37)，为DM1型

3 讨 论

DM是一种累及多系统的常染色体显性遗传病，是成人肌营养不良中最常见的类型[3]。根据临床症状和基因分型，DM分为DM1型和DM2型两种。DM发病的分子机制非常复杂，目前关于基因异常如何导致DM的发生尚存在争议，以DM1为例，DMPK蛋白表达减少、DMPK基因表达异常以及异常转录生成的毒性mRNA均可导致DM1的发生[4]。本组患者因条件限制，只有2例行基因检测，确诊为DM1型，其余尚无法确定其DM分型。在这两例DM1患者中，1例患者家族中并无相似患者，推测其为基因突变所致，相对与本组其他患者，除肌无力、肌强直外，其累及的其他系统症状较广泛，包括嗜睡、智能减退、日间疲乏、情绪低落、秃顶、心脏异常和构音障碍等。

DM患者的主要临床表现为肌无力、肌强直、肌萎缩，肌强直是本病的主要特征。本组10例患者中以四肢无力、僵硬、不灵活起病7例，以肌强直为主者1例。肌无力以四肢远端为主，肌强直以双手虎口区为主，叩诊可见肌球。肌肉萎缩者2例，分别位于左肩胛区和双上肢。肌电图是诊断DM的重要检查手段，本组患者肌电图检测均提示肌源性损害，且均伴有肌强直电位，主要出现在胫前肌、腓肠肌、拇对掌肌、三角肌及股内侧肌等肌肉。除了肌肉受累以外，神经电图及运动和感觉诱发电位也出现异常，提示DM不但侵犯肌纤维，有可能同时侵犯了神经纤维和传导束。

DM本质上是多系统疾病，中枢神经系统也会同时受累[5]。成人DM1患者往往有执行能力和视空间能力的障碍，DM2患者除了上述障碍，还有口头记忆能力的障碍[6]。随着影像学的进步，中枢神经系统损害被越来越多的发现，头部MRI的异常表现多样，包括白质高信号、脑室扩大、脑萎缩等，其中白质高信号最为常见，发生率约为78%[7]。以往研究发现DM1患者的头部MRI检查中，除了白质高信号以外，还伴随着灰质和白质体积的减少，而在DM2患者中除了相同的白质损害外，还存在更加显著的灰质损害[5，8～10]。白质纤维束的损害和复杂神经网络结构的紊乱与DM患者的认知和行为异常存在着一定程度的联系[10～12]，在伴有白质损害DM1患者中，其白质高信号与患者的记忆、执行、视空间和推理能力的损害密切相关[13]。DM患者脑部损害发病机制目前尚不完全清楚，研究表明神经细胞内异常的微管相关tau蛋白的聚集造成的神经纤维变性与DM1的脑部损害密切相关[14～16]。本组10例患者均行头部MRI检查，全部出现脑部异常，以白质异常信号为主，同时还存在脑室扩大、积水、脑膜瘤、板障增厚、灰质异常信号及脑萎缩等异常。本组多例患者症状上存在智能减退、嗜睡，白天和情绪低落可能与其脑部损害有关。

DM患者呼吸肌的受累会导致呼吸道的清除功能受损，肺泡低通气合并膈肌无力使患者排痰困难，再加上肌肉组织营养不良，常发生食管误吸，导致患者肺部感染，疾病后期常常出现呼吸衰竭[17]。本组1例患者后期发生呼吸道感染，继而发生呼吸道衰竭，给予气管插管，呼吸机辅助呼吸及抗感染治疗，后病情好转转至当地医院治疗，早期的肺功能检测有助于早期发现呼吸肌无力，对患者的后期治疗有一定的帮助。此外，本组3例患者行肌肉MRI，均显示肌肉组织出现片状压脂高信号，提示受累肌群组织水肿，可能与基因突变导致炎性细胞浸润有关[18]，肌肉MRI的应用有助于DM的诊断。

综上所述，DM是一种多系统累及的遗传性疾病，除肌无力、肌强直和肌萎缩外，还常累及脑部白质、脑室脑膜、呼吸等其他系统，对诊断DM的患者进行头部和呼吸系统检查，有助于早期发现患者的脑损害和肺功能异常并进行早期干预；此外，肌肉MRI对DM的诊断有一定帮助。