中医药治疗冠心病PCI术后心血管复合终点事件的前瞻性临床研究

随着冠心病介入治疗的普及与发展，经皮冠状动脉介入术(PCI)已成为治疗冠心病的主要方法。根据国家卫生健康委员会冠心病介入治疗注册数据，2017年我国冠心病介入治疗总例数已超过75万例[1]。而PCI无法从根本上终止病人动脉硬化的进程，即使术后规律服用常规西药，依然存在一定比例的冠状动脉再狭窄、再次血运重建、死亡等，因而如何减少冠心病PCI术后病人心血管复合终点事件的发生是目前冠心病防治和研究的重中之重。中医药治疗是冠心病防治的主要途径之一，既往研究显示其临床疗效显著[2-5]。本研究针对目前中医药治疗冠心病临床疗效客观证据不足的现状，构建规范的中医药治疗冠心病PCI术后病人临床资料数据平台，开展前瞻性注册登记研究，系统评价中西医结合干预对冠心病PCI术后病人心血管复合终点事件的作用，为中医药治疗PCI术后病人的远期疗效及预后提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2016年9月—2017年2月在中国医学科学院阜外医院明确诊断为冠心病并接受PCI手术治疗的病人，均充分了解本研究目的并愿意参与本研究。排除标准：年龄≤18岁；存在认知、交流等功能障碍者；正在参与其他药物临床试验或干预性研究的受试者。

1.2 研究方法

1.2.1 临床数据信息采集系统的建立 课题组与北京易康科技有限公司合作，创建冠心病PCI术后病人中医药应用信息采集系统，根据西医冠心病及中医胸痹的诊断治疗特点，完成数据表的设计、制定。

1.2.2 数据采集 采用纸质与电子系统双重的信息采集模式，随访信息首先以纸质形式进行记录，随后在已建立的临床数据信息采集系统中录入。需要采集的数据分为基线数据和随访数据两部分，基线数据主要包括病人的姓名、性别、年龄、首次诊断冠心病的时间、本次住院及PCI手术的相关情况等；随访数据主要包括PCI术后常规西药基础上是否累计服用半年以上的协定处方或中成药；心血管复合终点事件(再次血运重建、心肌梗死、全因死亡)；心绞痛症状积分和中医证候量化评分等。其中中成药分为芳香温通、益气活血、理气活血，包括芪参胶囊、麝香保心丸、复方丹参滴丸和通心络胶囊等。

1.2.3 病人入选登记和随访 在病人签署知情同意书后正式被纳入研究，对所有入选对象随访两年，常规随访为术后3个月、6个月、12个月、18个月、24个月。基线信息在出院前采集完毕，后续随访信息通过电话或门诊的形式进行采集。

1.2.4 分组及有效性评价 本研究采用自然分组的方法，对研究对象不进行事先分组或队列划分，也不影响病人在实际医疗情况下的用药，记录在真实条件下PCI术后病人的诊断、治疗等情况。数据采集完成后，根据病人实际治疗情况及研究目的进行分组，总体分为西药组和中药联合西药组，观察不同治疗方案对于病人心血管复合终点事件和临床症状的影响，主要疗效指标为心血管复合终点事件(包括再次血运重建、心肌梗死、全因死亡)；次要疗效指标为心绞痛症状积分和中医证候量化评分。心绞痛症状积分参照参考文献[6]，根据病人心绞痛发作次数、疼痛持续时间及程度、硝酸甘油用量等进行评价。中医证候量表参照《中药新药临床研究指导原则》[7]及中国中西医结合学会心血管病专业委员会《冠心病中医诊断标准》[8]制定。

1.4 注册登记情况 本研究已在中国临床试验注册中心完成注册登记并上传研究方案，注册网址为http://www.chictr.org.cn/index.aspx，注册号：ChiCTR1800017128。

2 结 果

2.1 随访完成情况 临床观察2016年9月—2017年2月于本院进行PCI手术的冠心病病人3 386例，纳入本研究病人3 358例，截至2019年2月随访结束，共失访病人261例，完成随访3 097例。根据病人随访期间的服药情况分为西药组和中药联合西药组，其中西药组1 728例(55.8%)，中药联合西药组1 369例(44.2%)。完成随访的病人中有93例存在数据缺失，故对数据完整的3 004例病人进行分析，其中西药组1 651例(55.0%)，中药联合西药组1 353例(45.0%)。

2.2 基线资料 本研究为前瞻性观察性注册登记研究，两年随访期结束后按照真实医疗条件下病人的服药情况进行分组，对入选病人的基线情况进行统计描述。两组间除性别分布差异有统计学意义(χ2=17.257，P<0.05)外，其余基线情况基本一致。详见表1。

表1 两组病人基线资料比较

2.3 主要疗效指标 两年随访期内中药联合西药组发生心血管复合终点事件的风险低于西药组[调整前HR=0.746，95%CI(0.618，0.900)，P=0.02]，对协变量(性别，年龄，冠心病病程，是否患有高血压、糖尿病、高脂血症)进行调整后，Cox回归显示，与西药组相比，中药联合西药组心血管复合终点事件风险降低26.5%[调整后HR=0.735，95%CI(0.609，0.887)，P=0.001]，详见表2、图1。在心血管复合终点事件中的再次血运重建和全因死亡方面，两组病人的发生风险有明显差异，调整协变量后的Cox回归显示，中药联合西药组较西药组再次血运重建的风险降低19.6%[调整后HR=0.804，95%CI(0.657，0.984)，P=0.034]，详见表2、图2，同时全因死亡的风险降低87.1%[调整后HR=0.129，95%CI(0.051，0.324)，P=0.000]，详见表2、图3。两年随访期内发生心肌梗死的病人数目极少(西药组发生3例，中药联合西药组发生1例)，故未对其进行Cox回归分析。

表2 终点事件的Cox回归分析 例(%)

注：Cox回归调整变量有性别、年龄、病程、高血压病情况、高脂血症情况、糖尿病情况

图1 心血管复合终点事件的Kaplan-Meier曲线

图2 再次血运重建的Kaplan-Meier曲线

图3 全因死亡的Kaplan-Meier曲线

2.4 次要疗效指标 剔除51例死亡病例，对其余2 953例病人PCI术后两年的心绞痛症状积分和中医证候量化评分进行统计分析，心绞痛症状积分以0分为无症状，2～8分为轻度，10～16分为中度，18～24分为重度进行分类；中医证候量化评分以0分为无症状，1～6分为轻度，7～12分为中度，13～19分为重度进行分类。秩和检验结果显示，西药组和中药联合西药组在心绞痛症状积分方面比较差异无统计学意义(P=0.909)；西药组和中药联合西药组在中医证候量化评分方面比较差异有统计学意义(P=0.000)。详见表3、表4。

表3 两组心绞痛症状积分情况 例(%)

注：Mann-WhitneyU=1 073 658.0，P=0.909

表4 两组中医证候量化评分情况 例(%)

注：Mann-WhitneyU=1 006 671.5，P=0.000

3 讨 论

冠心病是严重的全球性公共卫生问题，具有较高的发病率、致残率和死亡率。随着对冠心病发病机制的逐步深入研究，新的监测手段和治疗方法不断涌现，冠心病的诊治水平也在逐步提高。PCI术是治疗冠心病的常用方法，历经数代改进发展，治疗效果逐步完善，目前临床以药物洗脱支架为主。PCI术作为一种机械性的介入手段，其操作本身可伴随内膜撕裂、冠状动脉痉挛、微血管栓塞、血小板活化、氧化应激、炎性反应等多个病理环节。在药物完全释放后，支架仍然存在于冠状动脉血管中，也会带来一系列副反应，如：内膜增生[9]、影响血运[10]、增加血管炎症和再发动脉粥样硬化的风险[11-12]等。同时，PCI术只能改变局部血运，不能终止动脉粥样硬化的进程。现代医学防治PCI术后并发症多采用特异性靶向药物，这些药物在抑制血栓形成、稳定斑块、防止心室重塑等方面疗效显著，但术后心血管复合终点事件的发生率仍在10%以上[13]。因此，如何预防术后再狭窄，减少心血管病终点事件的发生，提高远期疗效，改善病人生活质量仍然是当前冠心病防治临床和基础研究的主要任务。

PCI术后的冠心病病人属于中医“胸痹”范畴，主要病机为心脉痹阻，其病位在心，与肺、脾、肾相关，属于本虚标实之证，本虚以气虚、阳虚、阴虚为主，标实以瘀血、痰饮、寒凝为主，临床多以益气活血、化痰通络、理气化瘀等进行辨证施治。诸多的临床研究证实中药能明显缓解冠心病病人的临床症状，减少心绞痛的发作和持续时间，减少硝酸甘油的使用量。中医药治疗PCI术后病人具有抑制炎症反应[14]、保护受损心肌、降低血脂[15]、改善自主神经功能[16]和心肌微循环[17]等作用，中医药独特的整体、多环节作用在防治术后再狭窄、改善临床症状、提高生活质量等方面有着不可替代的优势。目前中医药治疗PCI术后病人的临床疗效缺乏大样本、硬终点、长期随访的临床研究证实其作用，在术后常规西药基础上联合中药是否能进一步减少病人再次血运重建、心肌梗死、全因死亡等心血管复合终点事件的发生，改善病人的临床症状，亟待科学的循证证据。因此，本研究从积极应用中医药治疗冠心病病变发生发展、预防PCI术后心血管复合终点事件的临床实践出发，利用现代先进的信息化技术，建立规范合理的中医药冠心病慢病管理模式和数据库随访系统，评价中医药治疗对心血管复合终点事件和冠心病病人的临床症状的作用，为中医药防治冠心病提供科学的循证依据，推动临床合理用药，从而促进中西医结合治疗在防治冠心病PCI术后心血管复合终点事件中的推广和应用。

本研究以PCI术后的冠心病病人为研究对象，观察其术后在常规西药基础上是否服用中药或中成药，以心血管复合终点事件为主要疗效指标，以心绞痛症状积分和中医证候量化评分为次要疗效指标，结合病人基线情况进行综合分析。结果显示：在主要疗效指标方面，中药联合西药组的心血管复合终点事件发生率低于西药组，其中再次血运重建和全因死亡的组间差异尤为显著；在次要疗效指标方面，两组心绞痛症状积分比较差异无统计学意义；但中药联合西药组的中医证候量化评分优于西药组。因冠心病病人在PCI术后症状立即得到缓解，故只对病人术后两年随访时的评分进行统计分析。因本研究为中期阶段性总结，中药各组样本量相对较少，因此未进行中药各组对心血管复合终点事件影响的分析。

综上所述，本研究显示中医药对于预防冠心病PCI术后病人心血管复合终点事件具有积极的治疗和预防作用，在常规西药治疗基础上，可以进一步减少PCI术后的心血管复合终点事件的发生，缓解临床症状，改善病人生活质量，从而使病人受益。以上研究为课题的阶段性研究结果，有关中西医结合治疗对心肌梗死、脑卒中、心血管原因再入院等方面的影响，有待于对更大样本量的整体资料结果进一步分析挖掘。