溃疡穿孔型Ⅵ型支气管结核患者经支气管镜氩气刀联合冷冻及异烟肼灌注治疗的疗效评价

罗林紫 肖阳宝 席钊 肖洁 罗莉 卢志斌 罗海龙 丁衍

支气管结核(endobronchial tuberculosis，EBTB)是指发生在支气管黏膜、黏膜下层、平滑肌、软骨及外膜的结核病，目前分为6种类型(Ⅰ～Ⅵ型)，其中Ⅵ型EBTB又称淋巴结瘘型EBTB，是由纵隔或肺门淋巴结结核破溃侵入气管支气管形成[1]。Ⅵ型EBTB按发生发展过程可分为3期：破溃前期、破溃期、破溃后期；按支气管镜下形态可分为5型：单纯穿孔型、溃疡穿孔型、肉芽或息肉形成、静止性瘘孔、瘢痕形成[2]。大部分单纯穿孔型、肉芽或息肉形成的Ⅵ型EBTB患者表现为气道外压性狭窄、干酪样坏死物及气道炎性分泌物溢出、淋巴结破溃处(瘘口)肉芽组织增生，经支气管镜介入冷冻联合局部抗结核药物灌注疗效良好，优于单一口服抗结核药物治疗[3-4]；而溃疡穿孔型Ⅵ型EBTB表现为支气管壁出现溃疡，且溃疡底部穿孔可见干酪样坏死物冒出，若时间较长，穿孔部可形成较深的凹陷[2]。湖南省胸科医院内镜诊疗中心临床实践中发现，该型患者瘘口周围无明显肉芽组织增生，且缺乏支气管黏膜覆盖，瘘口形成较深凹陷且瘘口内长期存在着大量的干酪样坏死物，经上述治疗效果不佳，特别是瘘口较大的患者，愈合时间往往长达10余周。而大量实验表明，氩气刀治疗(氩等离子凝固术)可电凝消融气管支气管内的良恶性病变组织及瘢痕松解或解除气道狭窄[5-6]，也可促进经久不愈的气管-皮肤瘘的愈合[7]。故笔者通过分析溃疡穿孔型Ⅵ型EBTB患者支气管镜氩气刀联合冷冻及异烟肼灌注治疗的效果，为临床治疗提供一定参考。

对象和方法

一、研究对象

搜集2013年1月至2018年8月湖南省胸科医院收治的符合纳入标准的65例Ⅵ型EBTB患者的临床资料，年龄41～80岁，平均(62.1±9.1)岁。将2017年1月之前收治的36例患者全部接受经支气管镜冷冻+异烟肼灌注治疗，排除2例未完成随访、3例因治疗时长超过16周而改为氩气刀治疗后瘘口逐渐愈合的患者，最终31例患者作为对照组；其中男10例，女21例；年龄48～80岁，平均(62.0±8.4)岁。2017年1月起，我科收治的溃疡穿孔型Ⅵ型EBTB患者均接受经支气管镜氩气刀+冷冻+异烟肼灌注治疗，将2018年8月前入院的34例患者作为观察组；其中男11例，女23例；年龄41～77岁，平均(62.1±10.1)岁。两组患者的性别、年龄差异均无统计学意义(χ2=0.001，P=0.993；t=-0.090，P=0.928)。

所有患者均经支气管镜检查，结合镜下表现、病变处活检病理学或支气管镜吸取物细菌学检查，确诊为溃疡穿孔型Ⅵ型EBTB[1-2]；均排除了耐药结核分枝杆菌、非结核分枝杆菌及人类免疫缺陷病毒感染；均按照2H-R-E-Z/10H-R-E方案进行全身抗结核药物治疗，瘘口愈合后均完成6个月随访。

二、病灶的位置及大小

两组患者均未见多发病灶，均为每例1个瘘口；少数患者表现为相邻淋巴结融合破溃，形成1个较大瘘口，仍计为1个瘘口。瘘口所在管腔伴(对照组5例，观察组4例)或不伴外压性狭窄。因溃疡穿孔型Ⅵ型EBTB的瘘口通常为类圆形或不规则形，故以瘘口最长径表示瘘口大小。瘘口的大小与瘘口位置及受累淋巴结大小、数量有关。较大的瘘口多位于双侧主支气管、左上下叶开口处、右上叶及右中间干等处；段以下支气管所见瘘口较小，最长径通常<4 mm。观察组患者瘘口长径为3～15 mm，中位数(四分位数)[M(Q1,Q3)]为6.0(5.0, 9.0) mm；对照组瘘口长径为3～15 mm，M(Q1,Q3)为6.0(4.0, 6.0) mm，两组间差异无统计学意义(Z=0.849，P=0.396)。两组患者瘘口分布位置见表1。

表1 瘘口位置及大小在两组患者中的分布情况

注括号外数值为“患者例数”，括号内数值为“构成比(%)”，“-”为Fisher确切概率法检验

三、研究方法

1.术前准备：详细告知患者支气管镜介入治疗的目的、方法及风险，并签订知情同意书。术前患者行胸部CT增强扫描、心电图、血常规、凝血常规、输血前四项等检查，以评估患者是否可以耐受支气管镜介入治疗及操作风险。

2.麻醉方法：根据患者耐受程度选择麻醉方式，部分精神紧张、咳嗽剧烈，不能耐受局麻下支气管镜检查的患者可采用静脉全身麻醉；可耐受患者采用雾化吸入2%利多卡因注射液进行局部麻醉。

3.经支气管镜行冷冻和异烟肼灌注治疗[4]：建立静脉通道，麻醉满意后行冷冻切除治疗。将冷冻探头顶端远离支气管镜远端5 mm以上，垂直或呈切线方向直接接触于瘘口内坏死物表面，或直接穿刺入坏死物内部，温度设定为-70 ℃～-50 ℃，冷冻5～15 s(视瘘口内坏死物厚度而定)，待组织发白、脱水、冻凝后迅速将冷冻组织与探头、支气管镜一同向外拔至支气管近端，停止冷冻，待5～10 s冷冻组织自然融化、自然脱离探头后拔出冷冻探头，清除冻切下来的组织，完成一次冷冻治疗。下次冷冻切除前需确定上次切除点无明显出血后，才可继续对剩余病变组织进行冷冻切除治疗，并配合负压吸引和(或)活检钳清除瘘口内干酪样坏死组织，直至瘘口内壁呈现质地较韧的正常淋巴组织后，再使用喷洒管向瘘口内局部注入异烟肼注射液2 ml(含异烟肼0.2 g)。以上治疗每周重复1次。

4.氩气刀[氩离子束凝固术(APC)]治疗：用于支气管镜冷冻切除治疗后，待瘘口内大部分干酪样坏死组织被清除，瘘口内壁呈质地较韧的正常淋巴组织或残余部分干酪样坏死物，而无法用冷冻及钳夹清除时，于瘘口内行氩气刀治疗(设备：电外科工作站 VIO 200D，购自德国爱尔博电子医疗仪器公司)。采用强力氩等离子电凝模式，即峰值电压4300 V、氩气流量1.4 L/min、最大功率35 W。将APC导管(氩气电极、直喷，带过滤器；长1.5 m，直径1.5 mm；购自德国爱尔博电子医疗仪器公司)经支气管镜活检孔导入，直至出现导管前端的黑色标记，保持导管前端距病灶处约0.5 cm处行电凝治疗，每次1～3 s，重复数次直至瘘口内壁表层组织热凝固失活。氩气刀治疗后，经喷洒管在瘘口内局部注入异烟肼2 ml(含异烟肼0.2 g)。以上治疗每周重复1次，当瘘口内坏死物消失时停止氩气刀治疗。

5.后续治疗：当瘘口周围新生肉芽组织增生，引起支气管管腔狭窄、影响呼吸及排痰时，则予以冷冻冻融治疗，每点3次，每次冻融周期时间约为1～2 min。当瘘口内坏死物消失或瘘口周围无影响气道通畅的肉芽组织增生时，则停止冷冻冻切、冻融治疗；但仍需要继续给予局部药物灌注治疗，早期2周1次，待瘘口愈合后，每月复查1次，随访6个月以观察瘘口愈合后局部黏膜及支气管管腔的变化情况。

四、 病情评估及疗效判定

1.支气管镜治疗次数：观察两组患者行支气管镜镜下治疗的平均次数，即从开始治疗到瘘口愈合的治疗次数。临床上将较少的治疗次数获得同样的治疗效果认定为方法有推广意义。

2.瘘口大小的改变：以治疗前后瘘口大小的改变为疗效判定指标[2]。(1)痊愈：干酪样坏死物消失，瘘口完全愈合；(2)有效：干酪样坏死物消失，瘘口较治疗前缩小>50%；(3)部分有效：干酪样坏死物部分消失，瘘口较治疗前缩小≤50%，但>25%；(4)无效：瘘口内干酪样坏死物持续存在，瘘口不愈合或继续扩大。治疗有效率越高，疗效越好。本研究治疗有效率=(痊愈例数+有效例数+部分有效例数)/所有患者例数×100%。

3.瘘口完全愈合时间：对痊愈患者，以“周”为单位统计瘘口完全愈合所需要的时间，时间越短，疗效越好。

五、统计学处理

结 果

一、两组患者经支气管镜行介入治疗的情况

对照组和观察组患者分别经支气管镜行介入治疗241例次和222例次，其中对照组行冷冻+异烟肼灌注治疗107例次；观察组行氩气刀+冷冻+异烟肼灌注治疗57例次，冷冻+异烟肼灌注治疗31例次。两组患者支气管镜下单纯异烟肼灌注治疗均为134例次。观察组单例患者支气管镜下治疗次数、含冷冻或氩气刀的支气管镜次数均少于对照组，差异均有统计学意义，具体见表2。

二、冷冻治疗过程中并发症发生情况

两组患者在治疗过程中均未出现与治疗相关的支气管纵隔瘘、大出血或氩气刀相关气体栓塞等严重并发症，仅在冷冻冻切阶段分别出现15例(对照组，48.4%)和9例(观察组，26.5%)治疗部位少量出血(<10 ml)患者，差异无统计学意义(χ2=3.344，P=0.067)；予局部喷洒1/10 000肾上腺素2～4 ml或4 ℃生理盐水10～20 ml后出血停止。

三、治疗效果及转归

对照组和观察组瘘口愈合时长分别为4～28和4～16周，M(Q1,Q3)分别为12.0(10.0, 12.0) 周和10.0(8.0,12.0)周，观察组瘘口愈合时间较对照组短，差异有统计学意义(Z=-2.001，P=0.045)；治疗后痊愈和有效者分别为29例和33例、2例和1例，治疗有效率均为100.00%，差异无统计学意义(χ2=0.000，P=1.000)。其中两组各有1例有效患者，均为左肺门淋巴结与左上叶间淋巴结融合破溃后累及左上、下叶开口及左上下叶间嵴处支气管壁，并形成巨大瘘口者；而对照组另有1例有效患者，为隆突下淋巴结破溃后开口于右主支气管及中间干，并形成巨大瘘口者。有效患者治疗后瘘口均较治疗前缩小，随访6个月后瘘口周围黏膜恢复光滑，瘘口变浅，瘘口内未见干酪样坏死物，未见明显分泌物附着；而痊愈患者瘘口全部愈合，随访6个月后可见局部黏膜光滑，瘘口愈合处炭末沉着及残留瘢痕狭窄，但管腔直径相较于治疗前均超过75%，均未发现瘘口再次破溃。治疗前局部管腔存在外压性狭窄的患者，治疗后管腔狭窄程度均较前改善。

表2 两组患者治疗过程中不同治疗方式的应用情况

注a:为冷冻+异烟肼灌注治疗；b:为氩气刀+冷冻+异烟肼灌注治疗和冷冻+异烟肼灌注治疗

讨 论

溃疡穿孔型Ⅵ型EBTB是一种较少见的EBTB，当患者瘘口内的干酪样坏死物排入支气管，可造成结核分枝杆菌经支气管播散，不仅可导致患者呼吸道结核迁延不愈，还可能成为重要的结核病传染源，危及他人。而瘘口内未排出的部分坏死物及淋巴结组织由于质地较韧，冷冻或活检钳钳夹的方法不能完全清除，且过深、过暴力进行冻切或钳夹瘘口底部的坏死组织极易引起黏膜下出血，加之瘘口内某些部位受气管镜角度限制，冷冻探头及活检钳无法到达，导致经支气管镜冷冻及活检钳清除坏死物的使用效果欠佳[4]，成为该类型EBTB患者治疗周期长、经济负担重的主要原因。

目前，氩气刀治疗被广泛应用于临床中，主要与以下机制有关：(1)依据物理学原理，氩离子束在应用范围内可自动避开已凝固区(高阻抗)而流向尚在出血或未充分凝固的部位(低阻抗)，即氩离子束既可沿电极轴向直线扩散，也可以侧向甚至“拐弯”扩散。氩离子束的此种扩散特性可以自动限制对组织的过量凝固，并能在大面积范围内达到均匀的凝固效果，可对某些使用常规方法无法达到的特殊部位进行热凝固治疗[5-6]。(2)氩气刀对被治疗组织表面热凝深度较浅，一般为0.5～3 mm，可以有效保护支气管壁，防止穿孔等意外的发生[5-6,10]，可在冷冻切除及活检钳清除部分坏死物后，使用氩气刀热消融瘘口内的残余坏死物。(3)尽管结核性肉芽肿及结核性干酪样坏死物的发生机制尚未完全明确，但目前研究认为，肉芽肿、干酪样坏死及空洞的形成均与结核分枝杆菌的直接刺激及患者自身抗体的免疫作用密切相关[8]，而氩气刀治疗时所产生的高温可以直接杀灭结核分枝杆菌[9]，间接消除了引起结核肉芽肿、干酪样坏死及空洞形成的因素。

研究证明，氩气刀治疗对溃疡坏死型、肉芽增殖型支气管结核的病灶消融、瘢痕狭窄型的瘢痕松解均具有较好的疗效及较高的安全性[5-6,10-14]。但也有文献报道，氩气刀单独应用于肉芽增殖型及瘢痕狭窄型EBTB的治疗时，会产生反向作用，进一步刺激肉芽组织和瘢痕组织的增生[5,10,15]，且由于Ⅵ型EBTB所形成的瘘口多位于支气管侧壁，氩气刀治疗后若瘘口局部形成肉芽组织及瘢痕收缩有利于瘘口愈合，对支气管管径影响不大[10-11]，故本研究采用氩气刀辅助治疗溃疡穿孔型Ⅵ型EBTB患者，可认为是利用氩气刀的热消融作用刺激瘘口黏膜肉芽组织增生，从而促进愈合的特点有关。但由于有研究认为，对支气管黏膜及肉芽组织进行冷冻冻融治疗可以减少肉芽组织增生[16]，提示对瘘口周边黏膜进行冻融治疗有可能抑制肉芽组织增生，延长瘘口愈合时间，因此本研究对瘘口周边黏膜及不影响气道通气的小肉芽组织不予以冻融治疗。

本研究65例患者年龄为41～80岁，平均(62.1±9.1)岁，较其他研究报道的Ⅵ型EBTB患者的平均年龄偏大[2-4]，提示中老年患者较易出现溃疡穿孔型Ⅵ型EBTB，可能与老年患者免疫力下降、疾病迁延不愈致纵隔淋巴结破溃侵入支气管，瘘口局部黏膜修复障碍，影响瘘口愈合有关。本研究中观察组和对照组瘘口最长径>12 mm的患者分别为4例和2例，经治疗后观察组3例痊愈、1例好转，对照组2例好转，提示氩气刀联合冷冻及异烟肼灌注治疗对于较大瘘口可能更有优势，但因为患者例数较少，结论仍有待进一步证实。

本研究使用氩气刀联合冷冻治疗的意义在于，先使用冷冻探头伸入干酪样坏死物内，探查瘘口内坏死物厚度后，冻切并清除瘘口内大部分疏松的坏死物，再使用氩气刀热消融处理瘘口内冷冻及钳夹无法清除的坏死组织，以及热刺激瘘口周边黏膜引起肉芽组织增生，达到进一步促进瘘口愈合的目的。若单纯使用氩气刀消融坏死物，则无法判断坏死物厚度及热消融深度；若过浅，可导致热凝组织底部仍存在干酪样坏死物，不利于病灶消除及瘘口愈合；若过深，则可能导致损伤瘘口周边结构，造成穿孔、出血等并发症。当瘘口内干酪样坏死物被清除、瘘口内壁成为热凝固后的失活组织后，通常不会反复出现干酪样坏死物，但凹陷状的瘘口仍将持续存在一段时间，表现为类似“静止性瘘孔”的Ⅵ型EBTB，即瘘口底部为灰黑色质韧淋巴组织，无干酪样坏死物继续冒出[2]；此时应停止氩气刀和冷冻治疗，以避免对失活组织反复热凝导致组织炭化甚至气道穿孔及出血，但可继续予以异烟肼灌注治疗(1次/2周)，并观察瘘口愈合情况，若4～6周后瘘口无缩小甚至再次出现干酪样坏死物，可重复进行氩气刀和(或)冷冻治疗；若瘘口逐渐缩小，则继续予异烟肼灌注治疗直至瘘口完全愈合，但局部注药治疗是否影响黏膜修复，以及合适的治疗频率仍待探索。本研究发现，所有患者瘘口愈合后均未出现再次破溃，认为较少次数的氩气刀+冷冻治疗可彻底清除瘘口内干酪样坏死物，但瘘口愈合时间长，可能与该型患者较少伴有因淋巴结肿大压迫所致的外压性狭窄，表现为瘘口较大、不易愈合有关。

在使用氩气刀治疗过程中，可予以负压吸引，以减少烟雾对患者呼吸系统的刺激。由于氩气刀为非接触式电凝切术，在使用时应避免将氩气刀导管前端直接接触病变组织，以免热消融的组织引起导管受损及堵塞。若在全身麻醉下使用氩气刀，氧浓度应低于40%，以免引起气道内燃烧。Krishnan等[17]曾报道1例纵隔淋巴结结核侵犯主动脉及气管壁导致主动脉-气管瘘的患者，由于发生致命性大咯血而死亡，提示活动性淋巴结结核具有较强的侵蚀性，溃疡穿孔型Ⅵ型EBTB患者有发生大出血的风险，因此操作前必须进行风险评估，准备相应的应对大出血的抢救药品和器械。并建议术前应完善胸部增强CT扫描，评估病灶局部血管及血运情况，明确病灶与周围组织的解剖关系，必要时术中可采用超声支气管镜对病灶周围血运情况进行评估，若瘘口临近大血管，可放弃冻切、钳夹、氩气刀等有创操作，改为局部药物灌注治疗。手术操作前应建立静脉通道，麻醉要充分，保证良好的操作视野；操作过程中，冷冻切除、活检钳钳咬坏死物，以及对瘘口内壁进行氩气刀电凝时操作要轻柔，以减少发生严重并发症的风险。在治疗过程中若瘘口周边出现肉芽组织增生，应注意鉴别是修复性肉芽组织还是“Ⅵ型EBTB形成的肉芽或息肉”。前者体积较小，瘘口愈合后通常自行消失；后者常伴局部淋巴结外压性狭窄，且肉芽基底部及肉芽内部为干酪样坏死物，需要冷冻或氩气刀清除。虽然经支气管镜介入治疗对于EBTB有较好疗效，但仍必须坚持全身规范化抗结核药物治疗，以免引起结核分枝杆菌耐药及经支气管播散。

本研究回顾性总结分析了氩气刀联合冷冻及异烟肼灌注治疗溃疡穿孔型Ⅵ型EBTB患者的疗效，结果显示观察组的治疗次数及瘘口愈合时间均较对照组减少，提示氩气刀联合冷冻及异烟肼灌注治疗对溃疡穿孔型Ⅵ型EBTB有较好疗效，可以减少治疗次数并缩短病程。另外，并发症的发生率与对照组比较差异无统计学意义，且未出现严重并发症，提示该方法安全可行，值得推广。