骨质疏松症诊断和治疗进展

单祎娜，王 莉

(哈尔滨医科大学附属第二医院老年病科，哈尔滨 150081)

骨质疏松症是最常见的骨骼疾病，是影响全世界2亿人健康的主要疾病[1- 2]。在美国50%的绝经后妇女患有与骨质疏松相关的骨折，25%发展成椎体畸形，15%经历髋部骨折[2]。骨质疏松性骨折，尤其是髋部骨折，易导致行走障碍、持续性疼痛，甚至失去活动能力和生活能力，21%～30%的髋部骨折患者在1年内死亡[3]。原发性骨质疏松症的患病率随年龄增长而增加，并因种族而异。继发性骨质疏松症常由钙、性激素、维生素D 紊乱，以及长期服用外源性糖皮质激素造成的骨量丢失引起[4- 5]。其中性腺功能下降、饮酒过多、使用糖皮质激素是男性继发性骨质疏松症的最常见原因。女性继发性骨质疏松症常见原因有钙离子吸收障碍、甲状旁腺功能亢进、维生素D不足、甲状腺功能亢进、库欣病、家族性低尿钙性高钙血症等[6]。现就骨质疏松症的诊断和治疗进展予以综述。

1 骨质疏松症的诊断和风险评估

骨密度是反映骨骼关键部位的矿物质水平的指标。世界卫生组织将由双能X线吸收法得出的骨密度评分作为骨质疏松症诊断的重要方法，即用T值来表示受试对象的骨密度与同种族、同性别、同年龄健康年轻人骨峰值的差别，T值≤-2.5标准差为骨质疏松症，T值≥-1标准差为骨密度正常，T值在-1.0标准差～-2.5标准差则认为是低骨量[7]。美国国立卫生研究院强调骨质疏松症是一种骨骼疾病，以骨强度受损为特点，容易增加骨折的风险。因此，骨强度的替代测量有助于更好地评估骨折风险[8]。

1.1双能X线吸收法 双能X线吸收法的常见测量部位有脊柱、髋部及桡骨远端，常用于骨质疏松症的诊断及评估药物效果的监测，该方法适用广泛，结果易于解释。双能X线吸收法因是通过测量骨矿物质含量与骨面积之比来计算骨密度，而未考虑骨的深度，因此，在较大的骨骼中，易出现骨密度升高的假象[9]。双能X线吸收法经腰椎诊断骨质疏松症的准确率明显高于股骨颈，故常用于骨质疏松症筛查及药物治疗效果的监测，从而有效防止骨质疏松性骨折的发生[10]。

1.2骨折风险评估工具 世界卫生组织推荐的骨折风险预测工具(fracture risk assessment tool，FRAX)是利用双能X线吸收法测量的股骨颈骨密度，并结合骨丢失的临床危险因素，使用骨折风险预测工具来评估患者未来10年骨折风险。临床需高度关注患者出生地、种族、性别、年龄、体重、身高、家族骨折史、近期的烟酒史、长期使用口服糖皮质激素情况等。

美国骨质疏松症基金会认为，对于经FRAX评估10年内发生髋部骨折的概率超过3%，发生骨质疏松性骨折概率超过20%的患者应给予抗骨质疏松治疗，但目前该治疗阈值仍存在争议，且对于已接受抗骨质疏松症治疗的患者不建议应用FRAX进行评估。但FRAX工具还存在许多不足，目前只有股骨颈骨密度值可以输入FRAX算法，而骨折的次数或部位、糖皮质激素的剂量和持续时间、烟草和酒精的使用情况等无法输入FRAX算法，该评估工具仍需进一步完善[11]。

1.3骨微结构的评估 骨微结构的损伤是指在日常活动下出现骨组织的微裂纹，随着骨重建而自行修复，不会影响日常生活，但当损伤积累到一定程度而骨重建的修复能力低于微损伤形成的速度时就会形成骨折[12]。

破坏性方法和无创检测方法是检测骨微结构的两种常用方法。破坏性方法包括骨组织形态计量学、碱性品红骨大块染色、序贯荧光染色、保留四环素标记的荧光染色、连续铣削成像、激光扫描共聚焦显微镜。无创检测方法包括微计算机断层扫描技术、增强微计算机断层扫描技术、同步辐射光源微计算机断层扫描、扫描电子显微镜[13]。利用定量CT骨密度测量评估骨微结构也已经取得了广泛进展，例如，对股骨颈的定量CT分析显示，先前有髋部骨折病史的患者更容易出现皮质变薄。但以上这些骨微结构的检测方法仅限于在特定技术领域且具有良好专业知识的中心使用[12]。

1.4骨小梁评分(trabecular bone score,TBS) TBS是评估骨小梁微结构的检测方法，主要是通过腰部锥体双能X线吸收法图像中的灰阶变化来评估[14]。TBS值是通过TBS iNsight软件对现有的双能X线吸收法图像进行回顾性计算所得的数值[15- 17]。

TBS可用于预测骨质疏松性骨折，预测效果优于骨密度和临床危险因素的预测效果，可应用于治疗反应监测[17]。TBS对继发性骨质疏松症(糖尿病、类风湿关节炎、糖皮质激素诱导的骨质疏松症等)的骨折风险评估具有一定的价值，此类患者骨密度正常，而TBS却可以通过评估骨小梁微结构的异常预测骨折的风险。TBS因是通过双能X线吸收法图像而间接导出的数值，所以存在一定的精度误差[18- 20]。

退行性椎间盘疾病和脊柱疾病对骨密度测量的准确性有一定的影响，但对TBS的准确性几乎没有影响。骨密度与体质指数呈正相关，而TBS与体质指数呈负相关，骨密度和TBS均可预测骨折风险[21]，但骨密度及TBS是两个独立的骨质疏松性骨折风险预测因子，并且骨密度及TBS均与许多可预测骨质疏松性骨折风险的因子呈正相关。此外，TBS显著提高了FRAX对骨折风险的分类能力，世界卫生组织已考虑将TBS纳入FRAX[22]。

2 骨质疏松症的治疗

在20世纪80年代后期，骨质疏松症的治疗药物仅有钙、维生素D、降钙素，及专门为绝经后妇女提供的雌激素替代治疗。随着科研的不断进步，增加了雌激素受体(选择性)调节剂(雷洛昔芬)[23]、双膦酸盐(阿仑膦酸盐、利塞膦酸盐、唑来膦酸和伊班膦酸盐)[24]、核因子κB受体活化因子配体抑制剂(狄诺塞麦)等药物[25]，以及甲状旁腺激素类似物(特立帕肽)。目前，有两种新药即甲状旁腺激素相关肽类似物(阿巴帕肽)[26]和人源性的抗硬化蛋白的单克隆抗体(罗莫索单抗)已经应用于临床治疗中[27]，其中阿巴帕肽较特立帕肽费用低，能够更好地降低骨折发生率，而罗莫索单抗特异性较强，能更好地作用于骨组织。另外，还有一种候选药物组织蛋白酶K抑制剂奥当卡替，具有显著的抗骨折作用，但在第三阶段临床试验中由于意外增加的脑卒中风险而终止[28]。

2.1雌激素受体(选择性)调节剂 雌激素受体(选择性)调节剂是人工合成的化合物，与雌激素受体结合后在某些组织(如骨骼)中具有雌激素样作用，而在子宫和乳腺组织中具有拮抗作用[17]。雷洛昔芬是经过美国食品药品管理局(Food and Drug Administration，FDA)检测后准许用于预防和治疗骨质疏松症的雌激素受体(选择性)调节剂，能降低椎骨骨折和乳腺癌的风险，但不能降低非椎骨骨折的风险，并可能增加静脉血栓栓塞的风险。另一种雌激素受体(选择性)调节剂，巴多昔芬，可以结合雌激素受体，减少绝经后症状，如潮热和保持绝经后妇女的骨密度，现已被FDA批准用于预防骨质疏松症[2]。

2.2降钙素 降钙素是多肽类激素，可以有效防治骨量损失，并可以扩充骨量，主要机制是降低破骨细胞数目及生物活性。降钙素对绝经后骨质疏松症患者腰椎和全髋骨密度的提高有一定的治疗作用，但作用不及狄诺塞麦。

另外一项研究表明，降钙素对近期发生的骨质疏松性椎体骨折引起的急性背痛有一定的疗效，却没有证据可以证明降钙素能治疗相同病因引起的慢性疼痛[29]。降钙素主要通过作用于神经中枢的特异受体而促进脑内的啡呔水平的升高，抑制钙进入神经细胞，从而导致前列腺素合成减少来发挥镇痛作用。常应用于伴有明显骨痛的新发骨折患者，但由于长期使用易导致肿瘤，使用时间建议不超过 3个月[30]。

目前鲑鱼降钙素已批准用于治疗骨质疏松症。然而，考虑到降钙素在预防骨折方面相对于其他可用药物的有效性较低，且长期使用降钙素癌症风险可能增加[31]，已很少用于预防或治疗骨质疏松症。

2.3双膦酸盐 双膦酸盐是用于预防和治疗骨质疏松症使用最广泛的药物。双膦酸盐是焦磷酸盐的化学稳定类似物，焦磷酸盐在自然界中广泛存在，作为内源性水软化剂在人体内循环。双膦酸盐早期主要作为缓蚀剂和纺织、化肥、石油工业中的络合剂使用；随后发现双膦酸盐可抑制钙化并抑制骨吸收。但抗破骨细胞作用的机制在双膦酸盐应用几十年以后才阐明。双膦酸盐可抑制法尼基焦膦酸合成酶，该酶产生异戊二烯类脂质，用于破骨细胞活性和功能所需的鸟苷三磷酸结合蛋白的翻译后修饰，从而发挥双膦酸盐的抗破骨细胞的作用[32]。

双膦酸盐治疗骨质疏松症使得椎体骨折减少40%～70%及髋部骨折减少40%～50%[33]。同时双膦酸盐类药物价格便宜，容易被患者接受。研究发现，骨折患者使用双膦酸盐类药物效果虽好，但是，长期使用该药会增加食管癌的患病风险，发生率较正常人增加1.8倍，也可导致非典型股骨骨折和下颌骨坏死[34- 37]。所以，要根据患者的实际情况来实施具体治疗方案。

2.4甲状旁腺激素类似物(特立帕肽) 重组人甲状旁腺激素类似物特立帕肽是一种刺激骨重建的合成代谢物，能刺激骨形成和骨吸收，改善骨微结构，增加身体主要负重骨的皮质厚度，明显降低老年人的骨折发生率。根据给药剂量的不同可降低或增加骨密度，也能诱导骨膜表面的骨形成，影响骨的大小、几何结构和强度[38- 39]。

FDA批准特立帕肽剂量为20 μg/d，可以降低65%的椎体骨折风险及53%的非椎体骨折风险。然而，研究表明长期使用特立帕肽能够增加生长中的啮齿动物患骨肉瘤的风险[40]，FDA将特立帕肽治疗的持续时间限制为24个月。但是对特立帕肽治疗后的患者实施监测未发现骨肉瘤风险明显增加[41]。

2.5核因子κB受体活化因子配体抑制剂(狄诺塞麦) 狄诺塞麦是抑制核因子κB受体活化因子配体与受体结合的人单克隆抗体，核因子κB受体活化因子配体通过成骨细胞系表达，可调节破骨细胞的骨吸收。狄诺塞麦的主要作用是减少破骨细胞的吸收，提高骨量[42]。狄诺塞麦是医治骨质疏松症的首个生物制剂，经过大量临床试验检测后，已用于临床治疗绝经后骨质疏松症。

经研究，狄诺塞麦可减少髋部、椎体和非椎体骨折的风险，少部分患者会出现骨骼肌疼痛、高胆固醇血症等不良反应。对于肾功能严重缺陷的患者，使用狄诺塞麦会导致出现低钙血症的风险增加[43]。因此对于慢性肾脏病5期或接受透析治疗的患者不建议使用该药物，但是对于1～3期慢性肾脏病的患者相对安全。该药容易导致低钙血症，在使用前应对血钙水平进行监测及纠正[43]。在用狄诺塞麦治疗的骨质疏松症患者中已经报道有出现颌骨坏死等不良反应的病例，停用狄诺塞麦后，骨转换标志物迅速上升，骨密度降低，椎体骨折风险恢复到基线水平，多发性椎体骨折风险可能增加，需要进一步研究以澄清这种潜在风险。该药物停用后，患者应改用另一种抗吸收剂以维持狄诺塞麦减少破骨细胞吸收的作用[42]。

2.6甲状旁腺激素相关肽类似物(阿巴帕肽)和人源化抗硬化素单克隆抗体(罗莫索单抗) 甲状旁腺受体1型构象存在两种构象即R0构象，导致细胞内环腺苷酸信号反应延长和高钙血症持续时间延长。RG构象导致细胞内环腺苷酸信号反应时间缩短。在特立帕肽和阿巴帕肽(甲状旁腺激素相关肽的1～34 N端片段)的比较研究中发现，阿巴帕肽与RG构象相结合，能够更好地降低骨折率及高钙血症[44]，这一研究结果为开发阿巴帕肽提供了理论基础。FDA于2017年4月批准阿巴帕肽作为女性骨质疏松症的治疗，最长用药持续时间为24个月[28]。但是，阿巴帕肽确实有类似于特立帕肽的骨肉瘤风险。

人源化抗硬化素单克隆抗体罗莫索单抗是一种靶向抑制骨形成信号通路的单抗药物，可抑制骨硬化蛋白的活性，从而加速骨形成，同时可减少骨吸收。罗莫索单抗正在进行的临床试验包括Ⅲ期临床试验罗莫索单抗与阿仑膦酸钠在绝经后骨质疏松症中预防骨折的比较，罗莫索单抗与特利帕肽在绝经后骨质疏松症中骨密度变化的比较，以及Ⅱ期临床试验罗莫索单抗对男性骨质疏松症骨密度变化影响的试验[45]。

2.7雷尼酸锶 雷尼酸锶既可以促进骨形成及抑制骨吸收，加固患者的骨微结构，增强骨硬度和密度，也能降低骨折的发生率，保障患者生活质量。该药物半衰期长，安全系数高，治疗效果显著。相比阿仑膦酸钠而言，雷尼酸锶在老年骨质疏松患者中表现出更明显的治疗效果，虽然长期治疗会出现消化道相关的不良反应，但短期集中服用仍相对安全[46]。

雷尼酸锶虽已在欧洲等地使用了一段时间，但在美国尚未得到批准。出于安全考虑，欧洲药品管理局在2013年将雷尼酸锶的使用限制为治疗严重的骨质疏松症[28]。特别指出锶的使用会导致心肌梗死、血栓栓塞事件和严重的皮肤反应性疾病风险增加[28]。

3 小 结

随着可用于治疗骨质疏松症的药物逐渐增多，人们发生骨折的概率显著下降。治疗的药物从早期仅针对钙质的补充到目前进展为刺激骨重建，改善骨微结构及抗破骨细胞形成等作用机制的药物，可见，治疗骨质疏松症的药物研发已不断取得进展。同时随着疾病风险评估工具的完善，多数早期骨质疏松症被诊断，使得骨折的发生率明显降低。然而，由于对治疗骨质疏松症药物的不良反应和远期疗效的担忧及如何解决安全用药等问题，仍需进一步深入研究。