卵泡期长效长方案促排卵早期思考

陈彩虹，郭艺红

(郑州大学第一附属医院生殖医学中心，郑州 450000)

控制性卵巢刺激(COS)是体外受精-胚胎移植(IVF-ET)中的重要环节，亦是IVF-ET成功的关键。目前临床上应用的COS方案主要有黄体期长方案、卵泡期长效长方案、拮抗剂方案、微刺激方案、高孕酮状态下促排卵(PPOS)方案等，其中卵泡期长效长方案因其能改善子宫内膜容受性、提高胚胎种植率及临床妊娠率、降低流产率等优点得到了越来越广泛的应用。然而在其运用过程中亦存在一些困惑，如一些特殊类型患者[比如卵巢低反应(POR)患者、重复周期患者]是否可以从中获益，以及启动及促排早期促性腺激素(Gn)剂量如何调整等方面的问题。本文主要从该方案早期适用人群、Gn启动时机的选择、囊肿处理及Gn的应用与调整等四方面问题进行思考讨论，从而使卵泡期长效长方案得到更合理的应用，使更多患者受益。

一、适用人群

高反应人群是指在COS中对外源性Gn反应异常敏感的人群，包括多囊卵巢综合征(PCOS)患者及年龄<35岁，体型瘦小者等；主要表现为多卵泡发育及雌激素异常升高，从而导致发生严重卵巢过度刺激综合征(OHSS)的风险及IVF周期取消风险明显增加。因此在不影响IVF成功率的前提下，降低OHSS的发生率是卵巢高反应人群促排卵的关键。2015年许定飞等[1]发表了一篇回顾性分析报告指出，卵泡期长效长方案应用于PCOS患者其种植率和临床妊娠率显著高于拮抗剂方案，且两种方案的获卵数及OHSS发生率并没有显著性差异，提示卵泡期长效长方案对于卵巢高反应患者可能存在一定优势。然而我中心数据显示卵泡期长效长方案虽然可以提高高反应人群的临床妊娠率，但其发生OHSS的风险也相应的增高。因此在高反应人群中应权衡利弊，根据患者具体情况选择是否使用卵泡期长效长方案。

POR是在COS中出现的卵巢对外源性Gn刺激反应不佳的一种病理状态，主要表现为卵巢刺激后卵泡发育数目少，血清雌激素水平低下、Gn使用时间长剂量大、获卵数少及临床妊娠率低等。POR的发生率约为9%～24%[2-3]，是目前辅助生殖技术中的难点。2016年波塞冬分组将POR病人分为4组[4]。POR患者的助孕结局相对较差，对于这类患者如何在IVF助孕过程中选择一种合适的控制性促排卵(COH)方案以获得高质量的卵母细胞及胚胎，同时改善子宫内膜容受性是助孕成功的关键。应用长效GnRH-a降调节后可能会造成垂体过度抑制，导致卵巢对Gn的敏感性下降，因此对于长效GnRH-a降调节能否应用于POR患者尚存在争议。Kdous等[5]的研究认为短方案优于GnRH-a长方案。Stimpfel等[6]的研究显示，应用GnRH-a方案的周期其获卵数、可利用胚胎数和活产率显著高于拮抗剂周期及自然周期，然而对于长效GnRH-a降调节方案鲜有报道。我中心通过分析比较波塞冬3组及4组患者各方案应用情况，认为在波塞冬3组中，当0.5≤AMH<1.2 ng/ml时，在周期取消率不增加的前提下，卵泡期长效长方案的临床妊娠率及着床率要高于黄体期长方案及拮抗剂方案，认为临床上可综合考虑应用卵泡期长效长方案；然而当AMH<0.5 ng/ml时，其临床妊娠率及着床率并不优于黄体期长方案及拮抗剂方案。在波塞冬4组中，<40岁、0.5≤AMH<1.2 ng/ml组的患者使用卵泡期长效长方案获益；而<40岁、AMH<0.5 ng/ml组及≥40岁组患者使用卵泡期长效长方案的临床妊娠率及着床率没有明显提高，且Gn应用天数及剂量明显增多(相关数据尚未发表)。因此，临床上应权衡利弊谨慎使用，尤其是对于≥40岁、AMH<0.5 ng/ml的患者更应慎重考虑是否使用。

二、启动时机的选择

既往研究显示单次注射长效GnRH-a 3.75 mg，2周后体内性激素水平可达到完全抑制状态，注射3～4周后FSH水平开始逐渐恢复，6～7周后E2水平开始上升，7～8周左右LH水平开始上升。若启动过早，垂体抑制过深，启动过晚，LH已恢复，均达不到理想效果，因此一般于降调后28～39 d启动Gn。我中心数据显示于降调后36～39 d启动Gn最佳，延迟启动Gn并不能缩短Gn应用时间，且使促排后期LH升高比例增加，思则凯应用比例升高，增加病人的经济负担。

由于各中心采用的检测方法及判定标准不同，目前衡量垂体降调节的标准难以统一。GnRH-a作用于垂体后，因个体化差异，可能出现Gn启动时垂体受抑制程度不一致，出现降调不达标或垂体过度抑制的可能。降调不达标主要包括LH及E2水平不达标。如启动时血清LH水平过高会导致雄激素分泌过多，使卵泡闭锁，继而影响卵母细胞的质量；LH水平过高还可能导致卵泡过早黄素化，影响胚胎质量[7]。启动时E2水平与启动时卵泡个数及大小等相关，与卵泡不相符的E2升高往往预示着卵泡已在外源性Gn启动之前开始募集，影响卵泡发育的同步性，继而影响周期结局。我中心数据亦显示当启动时LH>5 U/L，E2>50 pg/ml(183 pmol/L)时，其妊娠率降低，流产率升高。启动时垂体过度抑制的一个重要表现为启动时卵泡的直径过小，数据显示启动时卵泡直径越小，Gn天数长，用量大，卵巢高反应的发生率越高。其原因可能因为垂体抑制过深，卵泡对外源性Gn不敏感或反应低下，从而导致Gn使用天数延长、Gn用量增大；同时大剂量Gn的使用，又可能导致卵巢高反应增加，影响临床结局[8]。因此卵泡期长效长方案启动Gn时，要综合考虑降调节天数、LH水平、E2水平及卵泡直径等，一般在降调后36～39 d，LH<5 U/L、E2≤50 pg/ml(183 pmol/L)、卵泡直径>4 mm时启动最佳。

三、囊肿处理原则

垂体降调节后卵巢囊肿形成是IVF-ET中比较常见的一个并发症，据文献报道GnRH-a降调节过程中囊肿形成的发生率在5.5%～53.0%不等[9]。目前认为其发生机制主要为GnRH-a的“flare up”作用诱发了卵泡的提前发育，但是短暂升高的Gn并不足以维持其进一步发育，从而导致囊肿的形成[10]。此外也有研究显示开始降调节时血清孕酮水平越高，越容易形成囊肿[11]。卵巢囊肿对IVF-ET的影响目前存在争议，有研究显示卵巢囊肿会增加周期取消率，影响卵母细胞质量及治疗结局[9，12]，亦有研究显示囊肿穿刺后的获卵情况、胚胎及妊娠结局与无囊肿形成组无统计学差异[13]。本中心对于长效GnRH-a降调节后出现卵巢囊肿的主要处理方法是穿刺，但要结合整体卵泡情况及E2水平综合考虑。单个囊肿伴或不伴有E2升高以及多个囊肿不伴有E2升高，建议直接穿刺；但对于多个囊肿伴有E2升高的情况，建议参考整体卵泡情况，若囊肿数量明显少于目标卵泡群，此时也可以穿刺，但如果囊肿数量接近目标卵泡数，此时穿刺的弊大于利，考虑启动Gn，启动时其启动剂量一定要足量，扳机时应注意胞浆与胞核发育的同步性，可适当延后扳机时间。

四、早期Gn应用与调整

对于卵泡期长效长方案的应用来说，有几个点尤其关键，其一为上述的启动时机，其二就是促排第6天Gn剂量的调整。促排第6天可能出现以下3种情况：正常反应、高反应及慢反应。关于卵巢慢反应的定义，2011年亚太共识[14]提出以下3点：(1)在卵泡刺激的第6～8天没有直径超过10 mm的卵泡；(2)在卵泡刺激的第6天雌激素浓度200 pg/ml(732 pmol/L)；(3)卵泡发育缓慢，卵巢直径增长由1～2 mm/d减缓至3 d内增长<2 mm。各中心应结合自己中心数据，根据卵泡直径和雌激素水平判断卵巢反应情况，慢反应患者应果断增加Gn剂量，卵巢慢反应加量的一般原则是在增加rFSH剂量基础上考虑添加LH(HMG或rLH)，卵泡直径12 mm前添加rFSH，12 mm后添加HMG或rLH。对于特殊人群应根据情况综合分析添加rFSH或LH，高反应人群发生卵巢慢反应时加量必须慎重，缓慢添加，避免后期因加量过多出现卵巢高反应；对于卵巢正常反应患者，即使LH较低时亦无需调整剂量。对于POR人群，有研究显示：添加LH可以改善获卵数及MⅡ率，提高每周期临床妊娠率及每移植临床妊娠率[15-16]，因此对于POR人群可根据情况适当提前添加HMG或LH。

综上所述，应从患者利益最大化的角度考虑是否使用卵泡期长效长方案，使卵泡期长效长方案的应用更加合理，并把握处理好卵泡期长效长方案中早期应用的各个关键环节，使患者真正从卵泡期长效长方案中获益。