310对染色体多态性夫妇妊娠结局的结果研究

靳瑞华，叶四云， 陈大蔚， 章志国，周 平，曹云霞

染色体多态性是指广泛存在于正常人群中的各种染色体结构和着色强度恒定但非病理性的微小变异。这些变异区不含有编码基因，所以传统观点认为多态性无转录活性，不引起表型的异常变化，不具有临床意义[1]。然而近年来，越来越多的学者们提出染色体多态性对生殖和妊娠有着不可忽视的影响[2-3]。现对310对染色体多态性夫妇进行随访，旨在探讨染色体多态性对妊娠结局的影响，为生育及遗传咨询提供帮助。

1 材料与方法

1.1 病例资料选择2016～2017年于安徽医科大学第一附属医院生殖中心因生育能力异常就诊，并行细胞遗传学检验的夫妇共1 519对，其中一方或双方被诊断为染色体多态性，并随访到的患者夫妇共计310对，占20.41%。纳入标准：① 夫妻双方均进行染色体核型检查；② 夫妻双方至少有一方被诊断为染色体多态性；③ 患者夫妇有生育要求。排除标准：① 所有采用供卵、供精的患者；② 夫妻中有一方染色体异常的患者；③ 有其他明确病因影响妊娠结局的患者。

310对患者夫妇就诊原因分析见表1。其中精液检查异常合并有其他3个诊断之一者，分别计入。流产史中不包括生化妊娠，包括自然流产、胚停、稽留流产。

310对患者夫妇的染色体多态核型分布见表2。其中30对双方均为多态性的患者夫妇2人核型分别计入例数。

1.2 方法收集至少有一方为染色体多态性的患者夫妇资料共310对，分为3组：仅女方核型多态性而男方正常的为女方多态组(90对)，仅男方核型多态性而女方正常的为男方多态组(190对)，夫妻双方核型均呈多态性的为双方多态组(30对)。跟踪随访各组是否妊娠、妊娠期合并症、分娩方式、产时并发症、新生儿出生身长、体质量等，进行组间比较。

1.3 统计学处理采用SPSS 16.0软件进行统计分析，计数资料用(%)表示，采用单因素方差分析、两独立样本χ2检验和多个独立样本的χ2检验，其中单因素方差分析检验统计量为F值，χ2检验统计量为χ2值，各检验均为双侧检验，并规定检验水准均为α=0.05。

表2 染色体多态性核型分布表

2 结果

2.1 224对染色体多态性夫妇的妊娠方式及妊娠率310对患者夫妇中，有94对自然妊娠，占30.32%；另有130对经过人工辅助生育而妊娠，占41.94%。总妊娠患者224对，占72.26%。见表3。

经样本总体进行R×C 列联表的Pearson-χ2检验对各组间妊娠方式比例比较，得到χ2=0.165，双侧P=0.921,按照α=0.05水准，各组间妊娠比例差异无统计学意义。

2.2 224对染色体多态性夫妇的妊娠期疾病224对已妊娠患者夫妇妊娠期并发症和合并症跟踪随访结果见表4。其中先兆流产及先兆早产数据为经保胎治疗后继续妊娠的先兆流产和先兆早产，不包括发展为难免流产和早产的数据。

表3 3种不同多态组间妊娠方式及妊娠率情况 (n)

表4 3种不同多态组妊娠期并发症和合并症情况(n)

2.3 172对染色体多态性夫妇的妊娠结局172对已妊娠患者夫妇(224对患者夫妇中有52对患者夫妇尚在继续妊娠，故没有进行妊娠结局的统计)的妊娠结局见表5。其中早产22例(10例为双胎妊娠)，足月产125例(4例为双胎妊娠)。

表5 3种不同多态组间妊娠结局状况

女方多态组流产率为12.24%，男方多态组流产率为11.76%，双方多态组流产率为33.33%，对女方多态组流产率和男方多态组流产率比较，经Pearson-χ2检验结果得出χ2=0.007，双侧P=0.932,按照α=0.016 7水准，两组间流产率差异无统计学意义；双方多态组流产率与女方多态组相比，经Pearson-χ2检验结果得出χ2=4.323，双侧P=0.038,按照α=0.016 7水准，两组间流产率差异无统计学意义；双方多态组流产率与男方多态组相比，经Pearson-χ2检验结果得出χ2=6.203，双侧P=0.013,按照α=0.016 7水准，两组间流产率差异有统计学意义。

女方多态组、男方多态组、双方多态组3组间早产率分别为14.29%、12.75%、9.52%，经Pearson-χ2检验结果得出χ2=0.061，双侧P=0.970,按照α=0.05水准，3组早产率差异无统计学意义。

女方多态组、男方多态组、双方多态组3组足月产率分别为73.47%、75.49%、57.14%，经Pearson-χ2检验结果得出χ2=0.007，双侧P=0.991,按照α=0.05水准，3组足月产率差异无统计学意义。

2.4 161例围生儿存活情况随访女方多态组、男方多态组、双方多态组3组间活产儿人数分别为48例、96例、17例，活产率分别为97.87%、98.96%、100%，女方多态组死产儿人数为2例(神经管畸形儿1例、双胎妊娠中死产1例)，男方多态组死产儿人数为1例(早产儿1例)，双方多态组无死产儿，女方及男方多态组的死产率分别为2.13%、1.04%，见表6。

经Pearson-χ2检验得出χ2=2.070，双侧P=0.355,按照α=0.05水准，3组的围生儿活产率、死产率差异无统计学意义。

表6 3种不同多态组间围生儿存活情况[n(%)]

2.5 158例新生儿体质状况158例女方多态组、男方多态组、双方多态组3组间活产新生儿身长、体质量情况见表7。

经单因素方差分析3组间活产新生儿的身长、体质量，双侧检验P值分别为P=0.627、P=0.478，按照α=0.05水准，3组间活产新生儿的身长、体质量差异均无统计学意义。

表7 3种不同多态组间新生儿身高、体质量情况

3 讨论

染色体多态结构分布于含高度重复DNA序列而不含编码基因的异染色质区，但异染色质在减数分裂及胚胎发育期有着不可或缺的作用，所以具有多态性的患者会出现不同程度的生育力障碍[2]。多态性的患者因不同病因经过相应治疗可能出现不同的妊娠结局，而可能与多态性本身没有明显关系，所以具有多态性的患者需要进一步遗传咨询和随访。本研究中，男方多态组与女方多态组妊娠比例和流产率差异无统计学意义，与学者们[4]提出的男方染色体多态较女方易导致不孕[5]，而女方染色体多态更易导致流产的观点不符，这可能与样本量有关，仍需后续增加样本量进行下一步研究。

本研究提示，妊娠期高血压疾病与未足月胎膜早破(preterm premature rupture of membrane,PPROM)在染色体多态性夫妇妊娠期疾病中的发病率最高，其中妊娠期高血压症的发病率与普通人群相仿[6]，值得注意的是，染色体多态性夫妇中未足月胎膜早破的发生率高达4.46%，明显高于在普通人群中1%～2%的发生率[7]，PPROM可能与染色体多态(尤其是9号染色体臂间倒位)影响胎膜发育[8]有关。同时，由于染色体多态性夫妇在细胞遗传学检查及随访前可能因生育力异常而进行辅助生育技术治疗[9]，本研究中有近2/3(130/224)的夫妇通过辅助生育技术妊娠，继而导致双胎的发生率较高(6.25%)，增加了发生妊娠期疾病的风险。故妇产科医师在接诊夫妻中一方或双方染色体多态性的孕妇时应对早产、胎膜早破、妊娠期高血压等并发症予以特别关注。

染色体多态对于妊娠的影响机制与异染色质影响邻近常染色质而产生斑点位置效应[10]，9pter-q12片段上的松弛素基因[11]、核仁组织区的rRNA相关基因[3]以及常规G显带无法分辨的Y染色体微缺失[12]有关。另外，本研究中夫妻双方均为染色体多态性的患者比其中一方的患者夫妇显示出更高的流产率和更低的足月产率，说明染色体多态性对于妊娠的影响可能在对胚胎早期发育影响方面存在一定程度的累加效应和(或)剂量效应。

本研究中，染色体多态性患者通过辅助生育方式提高妊娠率，但是该方式并不能降低此类患者流产率和早产率，而本研究中有流产史患者的再妊娠流产率降低，可能与妊娠早期经过药物治疗有关；且由于异染色质区通常无法采用常用分子遗传学方法检测[1]，所以染色体多态性患者无法通过胚胎植入前遗传学诊断/筛查(preimplantation genetic diagnosis/screening，PGD/PGS)技术做胚胎筛选和遗传阻断[13-14]。对此类患者遗传咨询和诊疗时应特别注意，不能无指征使用辅助生育技术，甚至PGD/PGS技术，因其并不能改善患者妊娠结局和后代遗传学状况。另有研究[15]表明，9qh+、inv(9)、Ds+/Gs+、Yqh+在复发性流产中发生率较高，分析不同类型染色体多态性对于流产、不孕不育、死胎、早产等的影响可以更加合理、客观地进行遗传咨询，是医师和患者共同关注的问题，但本研究由于样本量和样本结构问题不能证实，仍须后续对更多患者跟踪随访以进一步明确。

综上所述，染色体多态性(尤其是夫妻双方多态性)可能与患者妊娠并发症以及不良妊娠结局等有关，可以为生育以及遗传咨询提供一定的帮助。